吉林省178名結核病患者結核分枝桿菌藥物敏感性分析

馬瑩聰，劉 昕，楊修軍，朱琳瑩，齊 鵬，張煒煜，張立夫，王 慧*

(1.吉林省結核病防治科學研究院，吉林 長春130062；2.吉林省疾病預防控制中心 (吉林省公共衛生研究院)，吉林 長春130062)

自2019年底，新冠肺炎疫情在世界范圍內引起了廣泛的傳播，對人們的健康造成了極大的威脅。多年來，肺部疾病造成了許多患者的死亡，肺結核是其中之一。我國是肺結核高發國家之一，2021年世界衛生組織發布的報告顯示2020年全球范圍內大約990萬人新感染結核，與2019年相比，發病率下降了1.9%。2020年結核病是位于COVID-19之后的第二大單一感染源致死原因，相比于2019年，死亡人數有所升高。2020年我國肺結核發病人數占世界病例的8.5%[1]，在8個高負擔國家中排名第二。2020年，全球共上報了132222例耐多藥/利福平耐藥結核(MDR/RR-TB)以及25681例廣泛耐藥結核，相比下降了22%，其中，中國也是耐藥結核病尤其是MDR-TB情況較為嚴重的國家之一，由此可見，我國的結核病疫情仍然較為嚴重，對耐藥結核病的防治更是刻不容緩。為了解吉林省近兩年來結核病患者耐藥情況，本研究隨機抽取2018年到2020年4個地市178名結核病患者進行耐藥情況分析，為吉林省結核病防治策略的制定提供依據。

1 材料和方法

1.1 材料

本實驗所用菌株來源于吉林省四個地市隨機抽取的178名結核病患者陽性培養物，并經過菌種鑒定為結核分枝桿菌。

質量控制所用菌株(H37RV)來源于中國疾控中心結核病參比實驗室。

實驗所用試劑：中性改良羅氏培養基、含藥培養基、對硝基苯甲酸(PNB)及噻吩-2-羧酸肼(TCH)培養基，采購自珠海BASO 公司，試劑均在效期內使用。

1.2 藥物敏感性試驗

采用比例法藥物敏感性實驗(以下簡稱藥敏實驗)進行八種藥物的藥敏實驗，8種藥物分別為：異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、鏈霉素(SM)、卡那霉素(K)、阿米卡星(AK)、氧氟沙星(OFX)、卷曲霉素(CPM)，藥敏實驗操作過程、質量控制及結果判讀均依照《結核病實驗室檢測規程》[2]進行。

1.3 結果判讀

無菌落生長時，報告陰性；菌落數小于50個，報告實際菌落數；菌落數50-100個，報告1+；菌落數100-200個，報告2+；菌落大部分融合，報告3+；全部融合，報告4+。

1.4 統計學分析

所得藥敏結果用Microsoft Excel2013軟件建立數據庫，使用SPSS 23.0軟件進行數據分析，采用χ2檢驗對不同分類的患者的耐藥情況差異進行比較，在α=0.05雙側檢驗水準下，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果分析

2.1 患者分類情況

178名肺結核患者中初治患者150名(84.3%)，復治患者28名(15.7%)；男性患者134名(75.3%)，女性患者44名(24.7%)；城市患者75名(42.2%)，農村患者103名(57.8%)；患者年齡從14歲到89歲，平均年齡51.51± 17.41歲。

2.2 耐藥情況分析

根據結核病耐藥相關定義，本文結核病耐藥分為以下幾類：單耐藥，對一種一線抗結核藥物耐藥；耐多藥(MDR-TB)，至少對異煙肼、利福平耐藥；多耐藥(PDR-TB)，不同時包括異煙肼、利福平在內的一種以上的一線藥物耐藥；廣泛耐藥(XDR-TB)除至少同時對異煙肼、利福平耐藥外，還對任何氟奎諾酮類藥物耐藥，以及三種二線注射藥物中的一種耐藥。隨機抽取的178名患者耐藥率為48.3%，其中單耐藥患者35名(19.7%)，耐多藥患者18名(10.1%)，多耐藥患者15名(8.5%)，廣泛耐藥患者5名(2.8%)。任意耐藥順位情況為S>I>R>E，見表1。

表1 178株肺結核患者耐藥情況分析

2.3 不同特征人群耐藥情況分析

根據性別、居住地、是否接受過治療以及年齡情況將患者分類，并對分類情況進行分析，見表2。男性患者耐藥率大于女性患者，農村患者耐藥率大于城市患者，復治患者耐藥率大于初治患者。

2.4 統計學分析

對不同特征人群耐藥情況進行統計學分析，結果顯示除初治及復治患者在耐多藥人群中有統計學差異(χ2=4.681，P=0.042)外，其他均無統計學差異，見表2。

表2 不同人群耐藥情況分析

3 討論

本研究顯示，吉林省4個地區結核分枝桿菌總耐藥率、初治患者耐藥率和復治患者耐藥率均高于2010年全國一線抗結核藥物的平均水平(總耐藥率、初治耐藥率和復治耐藥率分別為36.80%、36.90%和38.5%)[3]，與吉林省2016-2018年研究結果(一線抗結核藥物總耐藥率為38.93，初治患者耐藥率為36．30%，復治患者耐藥率為50．61%)[4]相比，2018-2020年研究結果總耐藥率、初治患者耐藥率和復治患者耐藥率較高。說明吉林省地區結核分枝桿菌分離株對抗結核藥物耐藥情況依然嚴重。

本文所選取178株樣本系隨機抽取吉林省4個地市2018-2020年患者痰培養陽性標本，耐藥率為48.3%，其中單耐藥患者35名(19.7%)，耐多藥患者18名(10.1%)，多耐藥患者15名(8.5%)，廣泛耐藥患者5名(2.8%)。長期廣泛的使用一線藥物，是耐藥率高的主要原因。本次研究的耐藥譜中單耐藥以SM耐藥為主，其次是 CPM和 OFX。耐多藥中以INH+RFP+EMB+SM四種藥物全耐最多。這也意味著患者在治療過程中需要更多自費藥物，從而增加了疾病及生活負擔，導致依從性降低。因此，加大對耐藥肺結核藥物的補貼可能對降低耐藥率起到關鍵的作用。藥敏結果顯示任意耐藥順位情況為S>I>R>E，該研究結果與趙薇[3]等人、朱紅瓊[5]等人研究結果一致，一線藥物中，利福平耐藥率最高，可能因利福平是臨床上常用的一線抗結核藥物,由于患者在治療過程中存在用藥不規律等情況而導致耐藥。二線藥物中，CPM耐藥率最高，分析原因可能是CPM治療MDR-TB療效明顯，副作用小且臨床應用方便而得到廣泛運用。

男性患者耐藥率大于女性患者，46-60歲年齡組耐藥率較高，與相關研究類似[6]。農村患者耐藥率大于城市患者，可能因經濟、交通不便、或信息缺乏等原因產生了不規則服藥史而導致耐藥率上升。復治患者耐藥率大于初治患者。可能因為部分肺結核患者治療不及時、不規范，治療期間因為一些原因自行中斷治療而導致結核病復發[7-8]。所以應加強對初治患者的管理，以減少初治患者轉為復治耐藥患者，同時加強對復治患者的治療和管理，從而減少耐藥肺結核的傳染。

綜上所述，吉林省結核病患者對一線、二線抗結核藥物耐藥情況較為嚴重，面對如此嚴峻的耐藥形勢，應采取有效措施以降低肺結核耐藥率，根據本次研究結果提出以下建議：一是所有登記的肺結核患者進行耐藥篩查以及加強對復治病人的規范管理，按照《耐藥結核病化學治療指南》[9]納入到結核病管理DOTS(對非住院肺結核患者實行全面監督化學治療，從而可保證患者規律用藥，提高治愈率)策略中，并積極控制傳染源、落實有效隔離措施減少傳播。二是結核病定點醫院應對就診患者進行初治與復治的分類隔離治療，并對結核病患者及早進行結核分枝桿菌耐藥性檢測。三是對耐多藥患者進行二線藥敏檢測，加強對復治患者的管理，從而提高臨床治愈率，減少耐藥結核病的傳播。四是應積極開展新技術提高檢測陽性率，提高治愈率。