先兆流產(chǎn)或先兆早產(chǎn)患者應(yīng)用硫酸鎂注射液的不良反應(yīng)預(yù)測(cè)模型

羅 琪，徐 喆，楊 歡，汪 洋

(馬鞍山市婦幼保健院 藥劑科，安徽 馬鞍山243000)

先兆流產(chǎn)和先兆早產(chǎn)均是影響妊娠結(jié)局的不利因素，臨床上應(yīng)根據(jù)宮內(nèi)胎兒發(fā)育情況選擇合適的保胎或者引產(chǎn)時(shí)機(jī)，保證母嬰健康[1]。導(dǎo)致先兆流產(chǎn)和早產(chǎn)的臨床因素較多，如高齡產(chǎn)婦、妊娠合并癥、輔助生殖及部分不明原因，積極、有效的對(duì)癥治療是首要原則[2]。硫酸鎂注射液是應(yīng)用較廣泛的解痙藥物，對(duì)快速抑制無效宮縮、減輕疼痛、延長(zhǎng)胎兒宮內(nèi)發(fā)育時(shí)間以及為臨床醫(yī)生爭(zhēng)取寶貴時(shí)間等具有十分重要的意義[3]。但是，臨床觀察發(fā)現(xiàn)[4-5]，硫酸鎂注射液應(yīng)用不當(dāng)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)(ADR)，且硫酸鎂注射液的個(gè)體間反應(yīng)差異性也較大，給臨床安全用藥增加了不少難度。妊娠期用藥因同時(shí)需考慮母嬰二人的安全性而顯得尤為復(fù)雜，用藥情況不僅會(huì)影響母親生命健康，對(duì)胚胎、胎兒甚至新生兒的健康以及生長(zhǎng)發(fā)育造成明顯的影響[6]。因此，臨床藥師和醫(yī)護(hù)人員作為與產(chǎn)婦接觸最密切的工作人員，應(yīng)該在用藥同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦的不適反應(yīng)，準(zhǔn)確評(píng)估ADR以及嚴(yán)重程度，遵循上報(bào)制度，并同時(shí)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)膶?duì)癥處理，保證母嬰生命安全[7]。基于此，該研究通過構(gòu)建先兆流產(chǎn)和先兆早產(chǎn)患者應(yīng)用硫酸鎂注射液的不良反應(yīng)預(yù)測(cè)模型，指導(dǎo)臨床藥師和醫(yī)生早期評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)，提高用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象資料采用臨床病例回顧性分析的方法，總結(jié)2017年1月至2021年7月診斷為先兆流產(chǎn)或者先兆早產(chǎn)的患者共920例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合先兆流產(chǎn)或者先兆早產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②在馬鞍山市婦幼保健院建立完整的圍保檔案；③應(yīng)用硫酸鎂注射液，遵循用藥原則和用藥劑量；④該研究符合赫爾辛基宣言和醫(yī)學(xué)倫理要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他疾病不適合應(yīng)用硫酸鎂注射液。

1.2 方法根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)關(guān)于ADR定義[8]，上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)的50例病例作為ADR組，另外870例作為無ADR組，比較ADR組與無ADR組患者的臨床資料，主要包括妊娠年齡和孕周、體質(zhì)指數(shù)、產(chǎn)婦類型(初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦)、流產(chǎn)史、妊娠合并癥(甲狀腺功能異常、高血壓、糖尿病等)、藥物劑量、護(hù)士工作經(jīng)驗(yàn)(年)。硫酸鎂注射液均由天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020994，規(guī)格是10 ml:2.5 g。用藥方法參照藥品說明書。

基于本院的患者用藥不良反應(yīng)管理?xiàng)l例要求，臨床藥師或者醫(yī)護(hù)人員一旦觀察到ADR后應(yīng)立即上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)，參考《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》ADR主要表現(xiàn)[9]有胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)(便秘、惡心、反酸、腹瀉、嘔吐等)，中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(頭痛、頭暈、四肢麻木、顫抖等)，還有心悸、胸悶、視物模糊、乏力、四肢酸脹等。應(yīng)注意上述癥狀的發(fā)生時(shí)間以及持續(xù)時(shí)間與用藥的相關(guān)性，停藥后是否明顯緩解。

1.3 ADR預(yù)測(cè)模型Logistic回歸模型可用于分析、預(yù)測(cè)疾病發(fā)生或死亡與臨床病理因素間的數(shù)量關(guān)系，其建立的回歸方程能很好的解釋變量間的聯(lián)系；但若考慮的因素較多，需先按照事先規(guī)定的檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，變量進(jìn)入模型概率α入≤0.05，剔除概率α出≥0.10，進(jìn)而排除無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，以保證模型相對(duì)較優(yōu)。本研究基于多因素Logistic回歸分析篩選出的ADR危險(xiǎn)因素，將ADR的所有影響指標(biāo)作為自變量，ADR結(jié)果作為因變量，可擬合logistic回歸模型，計(jì)算出模型預(yù)測(cè)概率。同時(shí)將預(yù)測(cè)概率作為ROC曲線的檢驗(yàn)變量，ADR作為狀態(tài)變量，進(jìn)一步繪制ROC曲線，進(jìn)而得到曲線下面積(AUC值)、靈敏度與特異度，分析多指標(biāo)聯(lián)合診斷的價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)計(jì)量資料(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料[例數(shù)(%)]比較用χ2檢驗(yàn)；多因素Logistic回歸分析篩選危險(xiǎn)因素采用逐步后退法；受試者工作曲線(ROC)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ADR發(fā)生情況

920例孕婦共報(bào)道50例ADR，其中胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)21例，中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)15例，心悸、胸悶12例，乏力1例，視物模糊1例。主要于用藥后5 min-24 h發(fā)生，中位時(shí)間8.5 h；所有病例經(jīng)相應(yīng)處理后好轉(zhuǎn)或痊愈。

2.2 兩組臨床資料的比較

與無ADR組比較，ADR組患者孕周減少，流產(chǎn)史、藥物劑量增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；年齡、產(chǎn)婦類型、妊娠合并癥、體質(zhì)指數(shù)、護(hù)士工作經(jīng)驗(yàn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料的比較

2.3 ADR的危險(xiǎn)因素分析

將上述比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床因素作為自變量，ADR作為應(yīng)變量，納入多因素Logistic回歸分析，變量設(shè)置為：藥物劑量、流產(chǎn)史無=0，有=1。結(jié)果顯示，流產(chǎn)史和藥物劑量是ADR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，即有流產(chǎn)史、硫酸鎂注射液應(yīng)用劑量增加，ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則明顯升高，見表2。

表2 ADR的危險(xiǎn)因素分析

2.4 ADR預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及診斷效能

根據(jù)多因素Logistic回歸分析篩選的主要危險(xiǎn)因素及對(duì)應(yīng)的權(quán)重賦值，建立ADR預(yù)測(cè)模型Y=-4.914+0.658×流產(chǎn)+0.276×藥物劑量。以流產(chǎn)與藥物劑量?jī)蓚€(gè)主要危險(xiǎn)因素生成的新變量預(yù)測(cè)概率為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線，以ROC顯示，模型評(píng)分預(yù)測(cè)ADR的AUC值為0.678，95%CI=0.598-0.758，P值<0.001；截點(diǎn)值為0.103(預(yù)測(cè)概率)，即模型預(yù)測(cè)概率=0.103為最佳臨界點(diǎn)，其預(yù)測(cè)敏感性42.0%，特異性84.8%，見圖1。

2.5 ADR預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及診斷效能

根據(jù)多因素Logistic回歸分析篩選的主要危險(xiǎn)因素及對(duì)應(yīng)的權(quán)重賦值，建立ADR預(yù)測(cè)模型Y=-4.914+0.658×流產(chǎn)+0.276×藥物劑量。以流產(chǎn)與藥物劑量?jī)蓚€(gè)主要危險(xiǎn)因素生成的新變量預(yù)測(cè)概率為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線，以ROC顯示，模型評(píng)分預(yù)測(cè)ADR的AUC值為0.678，95%CI=0.598-0.758，P值<0.001；截點(diǎn)值為0.103(預(yù)測(cè)概率)，即模型預(yù)測(cè)概率=0.103為最佳臨界點(diǎn)，其預(yù)測(cè)敏感性42.0%，特異性84.8%，見圖1。

圖1 ADR預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

3 討論

隨著計(jì)劃生育政策的放開，高齡孕婦及妊娠期合并癥患者顯著增加，孕婦整體用藥率及不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之上升。臨床試驗(yàn)對(duì)孕婦用藥研究資料較少，故應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)生用藥不適立即采取相應(yīng)措施并及時(shí)上報(bào)，促進(jìn)對(duì)此類特殊人群的科學(xué)、合理用藥[10]。

本研究結(jié)果顯示，先兆流產(chǎn)和先兆早產(chǎn)患者應(yīng)用硫酸鎂注射液的ADR發(fā)生率為5.43%(50/920)，臨床藥師和醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視孕婦的用藥監(jiān)管，對(duì)ADR持有高度敏感性，準(zhǔn)確判斷ADR的發(fā)生和評(píng)估嚴(yán)重程度[11]。硫酸鎂為鈣離子通道阻滯劑，通過拮抗子宮平滑肌細(xì)胞，抑制鈣離子內(nèi)流，舒張子宮平滑肌，進(jìn)而達(dá)到抑制宮縮的目的[12]。但是硫酸鎂劑量控制不當(dāng)，或者使用時(shí)間過長(zhǎng)，有可能引起鎂中毒、乏力等副作用[13]。大量應(yīng)用硫酸鎂或引起惡心、嘔吐、頭暈、心慌和胃腸道反應(yīng)[14]。除了藥物劑量，流產(chǎn)史也是發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。有研究表明[15]妊高征與流產(chǎn)史存在顯著相關(guān)性，Ling 和 Duff[16]研究得出，既往有過自然流產(chǎn)史的婦女，既往流產(chǎn)次數(shù)增加，再次發(fā)生流產(chǎn)的幾率也會(huì)增高。流產(chǎn)史患者常常多次使用硫酸鎂抑制宮縮，更易引起中毒[17]。硫酸鎂注射液為靜脈制劑，靜脈給藥生物利用度高，起效快，臨床上廣泛采用[18]，但靜脈滴注或注射用藥也易產(chǎn)生多種不良反應(yīng)[19]。部分注射液刺激性較強(qiáng)，漏出液可引起嚴(yán)重的靜脈炎及周圍組織壞死[20]；異物分子顆粒或空氣靜脈注入可引起急性栓塞性并發(fā)癥[21]；藥物快速進(jìn)入血液，易發(fā)生多種不良反應(yīng)，如過敏、中毒[22]；輸液速度太快可引起循環(huán)超載，出現(xiàn)急性心衰、肺水腫等嚴(yán)重表現(xiàn)[23]；靜脈給藥不當(dāng)還可使原發(fā)病情加重。因此，在保證治療效果的前提下，應(yīng)盡量遵循“能口服不肌注，能肌注不靜脈的原則”[24]。

本研究通過多因素Logistic回歸分析顯示，流產(chǎn)史和藥物劑量是ADR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。能夠指導(dǎo)臨床藥師和醫(yī)護(hù)人員對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)孕婦提高用藥謹(jǐn)慎度，提前做好預(yù)防或搶救措施。本研究50例ADR中以胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、心悸、胸悶居多。該類不良反應(yīng)癥狀較易被識(shí)別，但也有一些癥狀可能比較隱匿，需借助檢驗(yàn)等手段進(jìn)行鑒別。

綜上所述，通過構(gòu)建先兆流產(chǎn)或者先兆早產(chǎn)患者應(yīng)用硫酸鎂注射液的不良反應(yīng)預(yù)測(cè)模型能夠更好指導(dǎo)臨床藥師和醫(yī)生早期評(píng)估用藥風(fēng)險(xiǎn)，提高用藥安全性，有較好的應(yīng)用推廣價(jià)值。臨床醫(yī)生需制訂最優(yōu)的個(gè)體化藥物方案，選擇安全性和有效性更強(qiáng)的藥物，兼顧孕婦和胎兒的雙重安全，減少ADR的發(fā)生率。