老年患者血管源性腦白質病變與血游離脂肪酸的相關性研究

呂書悅，李松濤，吳 凡，趙 晴

(吉林大學中日聯誼醫院 南湖神經內科·吉林省記憶與認知障礙疾病工程實驗室，吉林 長春130033)

血管源性腦白質病變(WML)是一種在老年人中常見的影像學改變，在頭部MR T1WI上呈低信號、T2WI FLAIR上呈高信號[1]，這一影像學表現首次于20世紀80年代被Hachinski等人用白質疏松癥來描述和定義[2]。WML與腔隙性腦梗死、腦微出血、血管周圍間隙擴大、腦萎縮共同為腦小血管病(CSVD)的影像學特征。CSVD依據病因可分為：動脈粥樣硬化型、散發型腦淀粉樣血管病、遺傳或基因型小血管病、炎癥免疫調節的小血管病等，其中最常見的為動脈粥樣硬化型，血管源性WML為其主要的影像學特征之一[3]。隨著現代人口老齡化加重，WML即使在無癥狀人群的磁共振成像中也很常見，因初期癥狀不明顯，容易被人們忽視。隨著病變程度加重，可出現認知功能障礙、腦卒中、精神情感異常和運動及平衡功能障礙等[4]，嚴重影響患者的生活質量，且WML嚴重程度與全因死亡率相關，病變越重死亡率越高[5]。WML形成的原因尚未完全明確，既往有研究表明WML的形成與動脈硬化及腦血流量有確切關系[6]。目前的研究顯示血清游離脂肪酸的改變與動脈硬化相關及腦血流量相關[7]。但關于血游離脂肪酸與WML的研究較少。本文通過研究老年患者血管源性WML與血游離脂肪酸的相關性，進一步分析老年患者血管源性腦白質病變的影響因素，為其診斷、治療及預后奠定基礎。

1 資料和方法

1.1 研究對象

搜集2020年9月-2021年7月在吉林大學中日聯誼醫院南湖神經內科住院的CSVD患者267例，其中符合納入標準患者194例。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：①所有研究對象符合《中國腦小血管病診治專家共識》[8]中的診斷標準；②年齡>60歲；③患者均行頭顱MRI檢查及血游離脂肪酸譜檢測，一般資料齊全；④同意并自愿參加研究，患者家屬簽署知情同意書。

排除標準：①患有除CSVD以外的其它顱內器質性病變；②患有先天精神發育遲緩及先天性精神疾病；③既往有阿爾茨海默病、重度焦慮、抑郁、濫用藥物史、顱內腫瘤、腦炎、腦外傷、多發性硬化、遺傳代謝疾病；④進行過顱內重大手術合并全身其他臟器嚴重疾病或生命體征不穩定，不能完成磁共振檢查；⑤患者數據資料不完全。

1.3 方法

1.3.1一般資料收集 收集患者年齡、性別，既往是否有高血壓病病史、糖尿病病史、冠心病病史、吸煙史、飲酒史，由經過統一培訓的神經內科醫生收集臨床資料，依照相同的評價方法和記錄標準對患者進行臨床評估。

1.3.2WML嚴重程度評估 頭顱磁共振采用3.0 T磁共振行頭顱MRI，基于MRI影像，評估WML嚴重程度。根據Fazekas評分標準[9]，評定腦室旁白質病變(PVWMLs)和深部白質病變嚴重程度(DWMLs)。PVWMLs:0 分(無腦室旁白質病變)；1分(腦室腳旁可見帽狀或線狀病變)；2分(腦室旁可見暈圈病變)；3分(腦室旁可見不規則病變延伸到深部白質)。DWMLs:0 分(無腦白質病變)；1分(病變呈斑點狀)；2分(病變開始融合)；3分(病變大面積融合)。根據患者 Fazekas 量表評分總分將患者分為無WML組(0分，Grade 0)，輕度 WML組(1-2 分，Grade 1)，中度 WML組(3-4 分，Grade 2)，重度 WML組(5-6 分，Grade 3)。所有患者WML嚴重程度由2名具有高級職稱的 MRI 資質的醫生完成影像學診斷，當結果存在爭議時，經過討論決定。

1.3.3實驗室結果收集 收集患者入院第2天空腹情況下的血化驗指標：低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血同型半胱氨酸(HCY)和血游離脂肪酸譜。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 實驗組和對照組一般資料及血游離脂肪酸分析

本研究共納入194例病人，根據Fazekas 量表評分總分將患者分為Grade 0有60例、Grade 1有42例、Grade 2有48例、Grade 3有44例行一般資料和血游離脂肪酸的統計描述。其中吸煙史、高血壓病史、年齡、HCY、月桂酸、山崳酸、花生酸、硬脂酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸存在明顯差異(P<0.05)，見表1，2。

表1 WMH 一般臨床資料分析(n,%)

表2 血游離脂肪酸與不同程度WML的比較

2.2 血游離脂肪酸與WML分級的相關性分析

將血游離脂肪酸與WML分級行相關性分析，其中月桂酸(r=-0.314，P<0.001)、山崳酸(r=-0.164，P=0.022)、硬脂酸(r=0.182,P=0.011)，二十二碳六烯酸(r=0.149，P=0.038)，二十碳五烯酸(r=-0.167,P=0.020)存在相關性(P<0.05)，見表3。

表3 血游離脂肪酸與不同程度WML的相關性分析

2.3 不同程度WML的多因素logistic回歸分析

進一步行多因素logistic回歸分析顯示年齡、高血壓病史、月桂酸、HCY、硬脂酸與WML嚴重程度存在獨立相關性，見表4。

表4 不同程度WML的多因素回歸分析

3 討論

本項研究發現，在血管源性WML的患者中，高齡、既往有高血壓病病史、血同型半胱氨酸越高、血液中月桂酸越低和硬脂酸越高的患者，WML程度越重。

WML的患病率隨著年齡的增長而增加，60歲左右發生率為10%到20%，90歲以上患者發生WML的接近100%[10]。年齡增長可加重動脈硬化，已是公認的WML的危險因素，本項研究與既往的研究結果一致。高血壓使腦小動脈硬化，脂質透明變性和纖維素樣壞死，導致血管壁增厚、血管狹窄，腦白質區域血流量減少及灌注不足[11]。同時高血壓病還可引起血腦屏障(BBB)受損，現已被證明BBB受損是WML發生的危險因素[12]。并且BBB受損可致血管壁通透性增加，導致組織水腫，繼發的炎癥反應進一步加重WML[13]。在本項研究中，既往有高血壓病史是WML嚴重程度的獨立危險因素，與既往的研究結果相符。高同型半胱氨酸血癥一直被認為是腦血管病的高危因素，HCY可作用于腦小血管，通過氧化應激、炎癥反應等相關機制，導致血管內皮功能障礙，促進血管粥樣硬化及血栓形成導致WML[14]。近年來多項研究結果提示高同型半胱氨酸血癥也是WML的危險因素[14-15]，本項研究與既往研究結果一致。

血游離脂肪酸可分為飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸、多不飽和脂肪酸，反映機體脂代謝、糖代謝及內分泌功能狀態，目前多項研究發現游離脂肪酸不僅為營養所需，與多種慢性疾病的發生發展存在密切相關[16]。關于血游離脂肪酸與腦梗死的相關性已有較多學者研究，但與血管源性WML的相關研究仍較少。本項研究檢測了納入患者的血游離脂肪酸，分析后得出月桂酸、硬脂酸與WML嚴重程度存在獨立相關性。月桂酸，又稱十二烷酸，屬于飽和脂肪酸。它的分子式是C12H24O2,由12個碳組成，被歸類為中鏈脂肪酸，可以從椰子油、棕櫚仁油和全葉海棠籽油中分離得到[17]。月桂酸雖然屬于飽和脂肪酸，但可以降低膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比值，其在降低心血管疾病的風險比其他飽和脂肪酸更低。除了降脂效果外，月桂酸的攝入還可以改善小鼠和人體研究中的凝血功能和抗氧化狀態[18]。ADAMTS-1為一種金屬蛋白酶，可引起炎癥反應、損害內皮細胞、致使動脈粥樣硬化，與血管損傷相關[20]。Melissa-Hui-Ling等人[19]的研究表明，月桂酸可以通過下調ADAMTS-1基因表達，使ADAMTS-1減少。因此月桂酸使ADAMTS-1產生減少，抑制了動脈粥樣硬化的過程，而WML形成與動脈粥樣硬化密不可分。既往的研究表明，月桂酸可以誘導的細胞外信號調節激酶磷酸化使星形膠質細胞中的腦源性神經營養因子(BDNF)升高[21]，而BDNF能減少血管源性的WML[22]。胰島素抵抗(IR)是WML的發病機制[23]，而月桂酸可增加機體對胰島素的敏感性，降低IR[24]，減輕WML。綜上，可推斷出月桂酸是WML形成中的保護性因素，月桂酸水平升高可減輕WML。椰子油中的主要脂肪酸為月桂酸，因此推測增加椰子油的攝入對延緩WML的形成應具有一定作用[25]。硬脂酸,又稱十八烷酸,為一種飽和脂肪酸，分子式為CH3(CH2) 16COO[26]。早在1994年就有研究表明硬脂酸可通過激活XII因子和誘導血小板聚集使血液呈高凝狀態，硬脂酸水平與動脈粥樣硬化相關[27]。胰島β細胞長期暴露于高濃度的硬脂酸中會導致其功能障礙[28]，使體內血糖水平升高，增加IR，介導WML形成；而血管內皮細胞長期暴露于硬脂酸中可激活核因子κB，誘導血管壁炎癥反應，促進血管粥樣硬化[29]。因此硬脂酸為WML的危險因素，這與本研究結果一致。

在血游離脂肪酸指標中，本研究只得出月桂酸、硬脂酸為WML相關的獨立因素，未證實其他血游離脂肪酸為WML的獨立因素。這可能為本研究為單中心的臨床研究，病例數相對較少。因此還需行多中心大樣本的隊列研究進一步探討WML與血游離脂肪酸的關系。

綜上所述，本研究探討了老年患者血管源性WML與血游離脂肪酸的關系，得出年齡、高血壓病史、月桂酸、HCY、硬脂酸是WML嚴重程度的獨立危險因素。血液中月桂酸越低、硬脂酸越高，WML越重。月桂酸與硬脂酸可在一定程度上反映WML程度，在臨床上具有預測價值，為WML的診斷及治療提供新的思路。