保元湯治療氣虛血瘀型慢性心力衰竭臨床觀察*

馬學竹 王妙然 李秋艷△

心力衰竭(簡稱心衰)為各種心臟病的嚴重和終末階段，是由于各種原因導致心室充盈或射血能力受損所致的一組復雜臨床綜合征。研究表明，中國心衰患者住院病死率為4.1%[1]，由于此病的患病率與年齡正相關，隨著老齡化時代的到來，預計未來20年此病的患病率將增加25%[2]。目前西醫治療主要以“金三角”治療方案為基礎，取得了一定療效，但病死率仍居高不下。

中醫學認為心衰病機可用“虛”“瘀”“水”概括，辨屬本虛標實證，發病以心氣虧虛為本，以益氣、活血、利水為其治療大法。保元湯是治療心肺氣虛、血瘀飲停之心衰的經典方，方劑源自明朝魏直的《博愛心鑒》，該方由人參、肉桂、黃芪、甘草以及生姜組成，具有益氣活血利水的功效。本研究通過系統評價方法評價保元湯加減治療氣虛血瘀型慢性心衰的療效，為今后臨床實踐提供更多的循證支撐。

1 資料與方法

1.1 診斷標準西醫診斷：符合《實用內科學》[3]慢性心力衰竭診斷標準，并按NYHA分級。中醫診斷：符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]心力衰竭中醫證候診斷標準，氣虛血瘀型：主癥為胸悶、氣短、乏力、動輒加重；次癥為面色蒼白、自汗、健忘、失眠多夢、舌淡、脈細弱或結代。

1.2 納入與排除標準納入標準：①研究設計為保元湯加減治療慢性心力衰竭的隨機對照試驗，無論是否采用盲法，語言限制為中文和英文；②對照組給予符合慢性心力衰竭治療指南的西藥治療，治療組在對照組治療基礎上加用保元湯加減。排除標準：①非隨機對照試驗、動物試驗、文獻綜述及個人經驗總結類文獻；②無明確診療標準，組間均衡性差，或單組樣本量<10例；③試驗療程不足；④原始數據無法提取的文獻；⑤合并其他如精神病史等；⑥已發表的系統評價。

1.3 觀察指標總有效率、次要指標為治療前后LVEF、NT-proBNP、BNP、中醫證候積分比較、明尼蘇達心力衰竭生活質量量表、左室舒張末期內徑大小LVEDd(mm)、左心室左軸縮短率LVFS、左室收縮末期內徑大小LVEDs(mm)、日尿量以及不良反應和安全性。療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]中療效標準判定。總有效率=(顯效人數+有效人數)/總人數×100%

1.4 檢索策略依據Cochrane協作網系統評價手冊制定保元湯加減治療慢性心力衰竭隨機對照試驗的檢索策略[5]，電子檢索CNKI、WanFangData、VIP、PubMed、CBM、Cochrane Library、EMBASE中相關文獻，同時手工檢索中醫藥相關期刊與灰色文獻。檢索時間截至2021年1月。

中文檢索詞為“保元湯”“保元丹”“參芪湯”“參芪飲”“保心湯”“氣虛血瘀”“心力衰竭”“心衰”“心功能不全”“慢性心力衰竭”“慢性心衰”“隨機對照試驗”；英文檢索詞為“Baoyuan decoction”“Qi deficiency and blood stasis”“Heart failure”“Chronic Heart Failure”“RCTs”。采取主題詞檢索與自由詞檢索相結合的方式進行檢索。

1.5 方法學質量評價2位評價者嚴格納入、排除標準，閱讀標題、摘要，初步排除明顯不相關文獻，通過閱讀全文確定納入文獻，按制定好的數據資料提取表提取文獻，并進行質量評價。采用改良Jadad量表評估文獻質量，記分為1～7分(其中4～7分為高質量文獻，1～3分為低質量文獻，排除0分文獻，最終剩余文獻為納入文獻)[5]。2位評價者如存在分歧，討論亦不能決定者，由第3位評價者協助裁定。

1.6 資料提取所有文獻資料使用Noteexpress 3.2.0、Excel創建數據提取表，主要包括一般賢料如文章標題、第一作者、文獻發表日期和統計來源，干預、對照措施如治療方案、療程，結局指標如總有效率、LVEF、NT-proBNP、BNP療效對比等，以及不良反應情況登記。

1.7 統計學方法采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比(OR)及95%CI進行分析，連續性資料采用加權均數差(WMD)或標準化均數差(SMD)及95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，潛在的發表偏倚采用“倒漏斗圖”進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢出結果初檢得到112篇文獻。剔重后閱讀文獻標題和摘要剩余54篇，篩除不符合納入標準的文獻28篇，最終納入26篇文獻[6-31]，依據進行Jadad量表質量評分。具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究特點最終納入26項研究，共1857例樣本，其中治療組936例、對照組921例，對照組采用西醫常規治療，治療組為在對照組基礎上聯合保元湯加減。納入的26篇文獻中均采用了隨機分組，但部分文獻未進行詳細描述，1篇文獻[26]報道采用單盲，2篇文獻[16,21]報道了退出(失訪)情況，所有文獻均未報道分配隱藏，有3篇文獻評分為3分，8篇文獻評分為2分，其余評分為1分，均屬于低質量文獻。見表1。

表1 納入各研究的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率共24篇文獻[6-15，17-23，25-31]報道采取這一評價指標，各研究之間統計學表明為同質性(P=1.00,I2=0)，采用固定效應模型分析，結果提示保元湯加減治療慢性心力衰竭可顯著提高臨床療效，與對照組比較差異有統計學意義(OR=3.76;95%CI:[2.84,4.98];P<0.00001)。見圖2。

圖2 總有效率(治療組VS對照組)

2.3.2 左室射血分數(LVEF)共納入16項研究[8,11,12,17-29]，各研究之間統計學表明為異質性(P<0.00001,I2=91%)，故采用隨機效應模型分析，結果顯示保元湯加減治療慢性心力衰竭可提高患者左室射血分數，與對照組相比差異有統計學意義(MD=5.88;95%CI:[5.46,6.30];P<0.00001)。見圖3。

圖3 左室射血分數的增加(治療組VS對照組)

2.3.3 N-末端B型腦鈉肽(NT-proBNP)共10項研究[6,7,11,15-17,21,22,24,27]對NT-proBNP進行了評價，各研究之間統計學表明為異質性(P<0.00001,I2=99%)，故采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，與對照組相比差異有統計學意義(MD=-0.22;95%CI:[-0.37,-0.06];P=0.007)，此項提示保元湯能夠降低N-末端B型腦鈉肽水平。見圖4。

圖4 NT-proBNP值的降低(治療組VS對照組)

2.3.4 腦鈉利肽(BNP)的降低共9項研究[10,12,18-20,24,25,28,29]以BNP為結局指標，各研究之間統計學存在異質性(P<0.00001,I2=100%)，故采用隨機效應模型系統評價，與對照組相比差異有統計學意義(MD=-151.66;95%CI:[-154.92,-148.40];P<0.00001)，結果提示保元湯能夠降低腦鈉利肽水平。見圖5。

圖5 腦鈉利肽(BNP)的降低(治療組VS對照組)

2.3.5 中醫證候積分5項研究[13，14，16，17，22]對中醫證候積分進行了指標評價，各研究之間存在異質性(P<0.00001,I2=87%)，因董進軍2020基線資料未描述有無可比性，其余4項研究均描述存在可比性，異質性來源可能與此有關，排除董進軍2020，后顯示各研究之間具有同質性(P=0.22,I2=32%)，采用固定效應模型分析，與對照組比較差異有統計學意義(MD=-4.12;95%CI:[-5.09,-3.15];P<0.00001)，結果提示保元湯可降低患者中醫證候積分，減輕患者相關臨床癥狀。見圖6、圖7。

圖6 中醫證候積分森林圖(治療組VS對照組)

圖7 中醫證候積分森林圖(治療組VS對照組)

2.3.6 明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表LiHFe評分共有5項研究[5,16,17,22,24]對心力衰竭生存質量積分進行了指標評價，各研究之間存在異質性(P<0.00001,I2=87%)，因董進軍2020未描述2組基線資料是否具有可比性，其余4項研究均描述存在可比性，異質性來源可能與此有關，排除董進軍2020后，顯示各研究之間具有同質性(P=0.75,I2=0%)，因此采用固定效應模型，與對照組比較差異有統計學意義(MD=-6.57;95%CI:[-8.71,-4.43];P<0.00001)，結果提示保元湯可改善患者生存質量。見圖8、圖9。

圖8 心力衰竭生活質量積分森林圖(治療組VS對照組)

圖9 心力衰竭生活質量積分森林圖(治療組VS對照組)

2.3.7 左室舒張末期內徑大小LVEDd(mm)共有3項研究[8，18，25]對LVEDd(mm)進行了指標評價，各研究之間存在異質性(P<0.00001,I2=96%)，采用隨機效應模型，與對照組比較差異有統計學意義(MD=3.51;95%CI:[2.05,4.97];P<0.00001)，結果提示保元湯減少CHF患者左室舒張末內徑優于對照組。

2.3.8 左心室左軸縮短率LVFS共有3項研究[23,25-26]對左心室左軸縮短率進行了指標評價，各研究之間存在異質性(P=0.02,I2=73%)，因白志冬2017治療療程為8周，另2項研究治療療程均為4周，異質性來源可能與此有關，故排除白志冬2017，后顯示各研究之間具有同質性(P=0.24,I2=28%)，因此采用固定效應模型，與對照組比較差異有統計學意義(MD=2.58;95%CI:[1.42,3.73];P<0.0001)。

2.3.9 左室收縮末期內徑大小LVEDs(mm)共有3項研究[18,25,26]對左室收縮末期內徑大小進行了指標評價，各研究之間存在異質性(P<0.0001,I2=89%)，因白志冬2017治療療程為8周，另2項研究治療療程均為1月,I2=0)，因此采用固定效應模型，與對照組比較差異有統計學意義(MD=-2.67;95%CI:[-4.31,-1.04];P=0.001)。

2.3.10 日尿量增加值共有2項研究[21，27]對日尿量增加值進行了指標評價，研究之間存在異質性(P=0.15,I2=53%)，采用隨機效應模型進行分析，與對照組比較差異有統計學意義(MD=193.96;95%CI:[92.86,295.05];P=0.0002)。

2.3.11 發表偏倚分析為了檢驗本研究評價是否存在發表偏倚，做漏斗圖進行偏倚分析，無偏倚時，其圖形呈對稱的倒置漏斗狀。對研究達24篇[6-15,17-23,25-31]的總有效率的效應值繪制漏斗圖，結果顯示圖形分布不對稱，提示可能存在發表偏倚。見圖10。對16篇[8,11,12,17-29]左室射血分數的效應值繪制漏斗圖，結果顯示圖形分布不對稱，提示可能存在發表性偏倚。見圖11。

圖10 總有效率漏斗示意圖

圖11 左室射血分數漏斗示意圖

2.4 納入研究的安全性試驗特征納入的26篇文獻中，僅7篇[6，7，12，13，17，19，22]進行了安全性評價。其中6篇[6，7，12，13，19，22]文獻報道了無不良反應，1篇[17]文獻詳細記錄了不良反應并做了具體說明，治療組和對照組均發生干咳、低鉀血癥，對照組還發生頭痛，治療組發生率顯著低于對照組，2組不良反應均在停藥或藥物減量后消失，未出現嚴重不良反應。

3 討論

慢性心力衰竭具有較高的住院率和病死率，盡管指南推薦長期應用“金三角”方案以改善臨床癥狀、延緩心衰進展，但大劑量利尿劑應用致抵抗、生存質量下降等問題仍是治療的難點。共識指出，在西醫常規治療的基礎上合理加用中藥在改善慢性心衰患者臨床癥狀體征、增強運動耐量、改善心功能、提高生活質量、減少住院率甚至改善患者的長期預后方面具有明顯的療效和優勢[32]。保元湯作為治療氣虛血瘀的經典處方，由人參、黃芪、甘草、肉桂以及生姜5味中藥組成，氣行則血行，方中君藥黃芪、人參可補益元氣、補脾益肺，少火生氣，臣以肉桂溫補元陽，佐以甘草、生姜益氣溫中、調和諸藥。諸藥合用，共奏補氣助血行之功，藥理研究表明，本方具有興奮中樞、強心的作用，在臨床上對氣虛血瘀型慢性心衰患者具有較好的效果。

本次評價納入文獻均從建庫截至2021年1月。結果表明，西醫常規治療慢性心力衰竭基礎上加用保元湯及其加減方在提高臨床療效、增加左室射血分數、降低NT-proBNP和BNP水平、減輕臨床癥狀、提高生存質量方面優于單純西醫常規治療，在左室舒張末期內徑減少值、左心室左軸縮短率、左室收縮末期內徑大小、日尿量增加值方面較對照組差異也有顯著統計學意義，能進一步提高氣虛血瘀型慢性心力衰竭的臨床療效。但是，本研究納入的保元湯加減治療心衰的RCT文獻質量普遍偏低，主要原因是各納入研究多為小樣本研究，方法學上，納入文獻均未使用分配隱藏，RCT證據僅是文中提及“隨機”或“隨機數字表”，盲法和退出(失訪)的報道較少。本研究未檢索到英文文獻，納入文獻均為已發表的中文文獻，考慮與中藥湯劑在國外應用較少有關。這些都可能導致漏斗圖不對稱，使本研究結果的推廣受到一定限制。今后，仍需開展高質量的RCTs來評估保元湯治療心衰的療效和安全性。采用國際公認的納入標準和療效判定標準，規范診療措施，將不良反應、遠期隨訪詳細記錄，以便對保元湯治療氣虛血瘀型慢性心力衰竭的整體療效提供更多循證支持。