基于聚類分析和關(guān)聯(lián)分析的單純性肥胖的中藥用藥規(guī)律研究*

張卓然 ，李悅 ，鄧金燕 ，杜宏波

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700）

單純性肥胖（simple obesity）主要指因機(jī)體內(nèi)熱量的攝入大于消耗，造成脂肪在體內(nèi)積聚過多，導(dǎo)致體重超常[1]，同時無任何器質(zhì)性疾病的病癥[2]。至今仍未能確定其病因、遺傳方式和分子機(jī)制[3]。長期持續(xù)的肥胖狀態(tài)使機(jī)體更易發(fā)生頸椎病、膽石癥等非代謝性疾病和糖尿病、心腦血管疾病等代謝性疾病[4]。目前西醫(yī)臨床干預(yù)單純性肥胖的手段較單一，西布曲明、奧利司他等減重藥物由于其作用機(jī)制的特性也會造成胃腸、心血管和精神系統(tǒng)的不良反應(yīng)[5]，而代謝手術(shù)一般適用于嚴(yán)重肥胖且其他治療無效者。中醫(yī)早在《靈樞·衛(wèi)氣失常篇》就有提出“人有肥，有膏，有肉”的肥胖分型，中醫(yī)在臨床干預(yù)單純性肥胖中具有多方法、高療效、復(fù)發(fā)率較低的優(yōu)勢[6]。而目前醫(yī)家在臨床使用的方藥種類較多，尚缺少較為明確的用藥規(guī)律。本研究旨在收集中醫(yī)藥治療單純性肥胖的臨床研究數(shù)據(jù)，通過聚類分析和關(guān)聯(lián)分析等手段，探索臨床常用的中藥藥物以及組方規(guī)律，以期為中醫(yī)藥治療單純性肥胖提供幫助。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時間自建庫至2019年12月。檢索詞為“單純性肥胖”“超重”“中醫(yī)”“中藥”，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特征進(jìn)行組合檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 1）臨床診斷為單純性肥胖病[參考全國第五屆肥胖病研究學(xué)術(shù)會議（1997）單純性肥胖病的診斷][1]。2）文獻(xiàn)為臨床治療研究。3）治療方式以中藥或中成藥內(nèi)服為主，且藥方組成完整。4）經(jīng)數(shù)據(jù)分析證明治療有效。5）能檢索到全文。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 1）動物實(shí)驗文獻(xiàn)報道。2）綜述類文獻(xiàn)。3）文獻(xiàn)藥物組成不完整。4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。5）繼發(fā)性肥胖癥（如甲狀腺功能減退癥、皮質(zhì)醇增多癥、性腺功能減退癥等）。6）單純驗案報道的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和整理 將檢索得到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Note Express軟件，按照制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀文章

題目和摘要進(jìn)行初次篩選，對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文下載，并通過閱讀文獻(xiàn)全文進(jìn)行進(jìn)一步篩選。

1.5 提取方劑與建立數(shù)據(jù)庫 通過Excel2010軟件建立單純性肥胖的中藥方劑的用藥數(shù)據(jù)庫，對納入文獻(xiàn)的方劑資料進(jìn)行提取，包括方劑名稱，藥物組成，各藥物劑量，藥物類別以及性味歸經(jīng)。以普通高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[7]和2015年版《中國藥典》[8]為標(biāo)準(zhǔn)對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一，如炙甘草、生甘草規(guī)范為甘草，酒大黃、生大黃規(guī)范為大黃，姜半夏、法半夏規(guī)范為半夏。中藥字段采取二值量化處理，方劑中包括此藥物記為“1”，不包括記為“0”。

1.6 統(tǒng)計方法 使用Excel 2010軟件對中藥的四性、五味、歸經(jīng)、種類等進(jìn)行頻次、頻率統(tǒng)計，使用SPSS Statistics 25.0軟件對藥物進(jìn)行聚類分析；使用SPSS Modeler 18.0軟件對用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（Apriori算法）。關(guān)聯(lián)規(guī)則是無監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，用于知識發(fā)現(xiàn)，對關(guān)聯(lián)中藥挖掘十分適用。規(guī)則置信度是對關(guān)聯(lián)規(guī)則準(zhǔn)確度的測量，描述規(guī)則X→Y中包含項目X的事務(wù)中同時包含項目Y的概率，反映X出現(xiàn)的條件下Y出現(xiàn)的可能性。規(guī)則支持度能夠測度關(guān)聯(lián)規(guī)則的普遍性，描述規(guī)則X→Y中項目X和項目Y同時出現(xiàn)的概率，反映規(guī)則一般性。

2 結(jié)果

共計納入文獻(xiàn)88篇，收集方劑103首，涉及藥物146味，總計用藥頻次1 008次。

2.1 中藥頻次統(tǒng)計 在治療單純性肥胖的146味藥物中，使用頻次≥10的藥物共有26種，使用頻次位于前10位的依次為茯苓、白術(shù)、澤瀉、山楂、甘草、大黃、陳皮、決明子、荷葉和半夏。其中茯苓、白術(shù)和澤瀉3個藥物使用較多，半數(shù)以上處方都有使用，具體見表1。

表1 治療單純性肥胖的高頻中藥統(tǒng)計（頻次≥10）

2.2 中藥種類分析 在治療單純性肥胖的藥物種類中，使用頻次最高的為補(bǔ)虛藥（231），其中又以補(bǔ)氣藥（174）為主。用藥頻次位于前5位的依次為補(bǔ)虛藥（231）、利水滲濕藥（172）、清熱藥（92）、理氣藥（87）、消食藥（73）。具體見表 2。

表2 治療單純性肥胖的藥物種類統(tǒng)計

2.3 中藥藥性、藥味統(tǒng)計

2.3.1 中藥藥性統(tǒng)計 治療單純性肥胖的146味藥物中，參照普通高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》和2015年版《中國藥典》藥性總體可分為涼性、寒性、溫性、熱性和平性，將藥性為微溫的藥物歸入溫性藥物統(tǒng)計，藥性為微寒、大寒的藥物歸入寒性藥物統(tǒng)計，藥性為大熱的藥物歸入熱性藥物統(tǒng)計。其中藥性為溫性者使用最多，總計386次，占38.3%，其次為寒性，總計342次，占33.9%。具體見表3。

表3 治療單純性肥胖中藥藥性統(tǒng)計

2.3.2 中藥藥味統(tǒng)計 治療單純性肥胖的146味藥物中，參照普通高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》和2015年版《中國藥典》藥味可分為酸、苦、甘、辛、淡、咸、澀，將藥味為微苦的藥物歸入苦味藥統(tǒng)計，藥味為微甘的藥物歸入甘味藥統(tǒng)計，藥味為微辛的藥物歸入辛味藥統(tǒng)計。一味中藥具有多種藥味時，將其藥味分別納入統(tǒng)計。藥味為甘味者最多，總計567次，占56.3%，其次為苦味，總計485次，占48.1%。具體見表4。

表4 治療單純性肥胖中藥藥味統(tǒng)計

2.4 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計 當(dāng)一味中藥具有多條歸經(jīng)時，將其歸經(jīng)分別納入統(tǒng)計。治療單純性肥胖的中藥以入脾經(jīng)和胃經(jīng)為主，頻次分別為661（65.6%）和467（46.3%），其次入肺經(jīng)與肝經(jīng)的也較多，頻次分別為429（42.3%）和 397（39.4%）。具體見表 5。

表5 治療單純性肥胖中藥歸經(jīng)統(tǒng)計

2.5 中藥聚類分析 聚類分析是指將物理或抽象對象的集合分組為由類似的對象組成的多個類的分析過程。能夠發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，擁有全面性和客觀性等特征。利用聚類分析對出現(xiàn)頻次≥10的藥物進(jìn)行分析，根據(jù)聚類圖并結(jié)合臨床實(shí)際，形成3個聚類方。C1：陳皮、半夏、茯苓、甘草、桂枝、黨參、山藥、白術(shù)、黃芪；C2：薏苡仁、蒼術(shù)、澤瀉、萊菔子、枳實(shí)、厚樸、山楂、丹參、決明子、荷葉、何首烏；C3：柴胡、白芍、大黃、黃芩、川芎、枳殼。聚類分析樹狀圖見圖1。

圖1 治療單純性肥胖中藥聚類分析樹狀圖

2.6 中藥關(guān)聯(lián)分析[1]

2.6.1 中藥藥對關(guān)聯(lián) 取最小支持度25%，最小置信度70%，得到常用藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則8對，按置信度高低排列，具體見表6。

表6 治療單純性肥胖的藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.6.2 中藥角藥關(guān)聯(lián) 取最小支持度20%，最小置信度70%，得到常用角藥關(guān)聯(lián)規(guī)則10個，按置信度高低排列，具體見表7。

表7 治療單純性肥胖的角藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.6.3 中藥藥組關(guān)聯(lián) 取最小支持度15%，最小置信度75%，得到常用4味藥組5個，按置信度高低排列，具體見表8。

表8 治療單純性肥胖的藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則

3 討論

單純性肥胖作為一種多因素引起的慢性代謝性疾病，早在1948年就已被世界衛(wèi)生組織（WHO）列入疾病分類名單，并認(rèn)為是2型糖尿病、心血管疾病、高血壓、中風(fēng)和多種癌癥的危險因素。由于其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，基于代謝機(jī)制治療單純性肥胖的藥物往往效果并不確切，并存在多種不可忽視的不良反應(yīng)[9]。中醫(yī)藥治療單純性肥胖具有良好的臨床效果，已經(jīng)有許多臨床評價試驗證實(shí)。其臨床中醫(yī)辨證也具有較為成熟的分型參考，可分為脾虛濕阻型、胃熱濕阻型、肝瘀氣滯型、脾腎兩虛型和陰虛內(nèi)熱型[1]，其中脾虛濕阻型、胃熱濕阻型和肝瘀氣滯型目前較為常見。

經(jīng)對103首方劑的組成藥物分析，使用頻次最高的10味中藥為茯苓、白術(shù)、澤瀉、山楂、甘草、大黃、陳皮、決明子、荷葉、半夏，其中茯苓、白術(shù)、澤瀉半數(shù)以上處方都有使用；使用頻次位于前5位的藥物種類為補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、清熱藥、理氣藥、消食藥，其中補(bǔ)虛藥又以補(bǔ)氣藥為主；藥性以溫性和寒性為主，藥味以甘、苦、辛味為主，歸經(jīng)多入脾經(jīng)、胃經(jīng)和肝經(jīng)。“肥人多痰濕”[10]“肥人多氣虛”[11]，現(xiàn)代體質(zhì)研究亦發(fā)現(xiàn)痰濕體質(zhì)可能是肥胖發(fā)生的內(nèi)在機(jī)制[12]，決定了單純性肥胖用藥以利水滲濕藥、補(bǔ)氣藥為主。李東垣《脾胃論》謂“脾胃俱旺，則能食而肥”[13]，表達(dá)的是另一種脾胃功能趨于亢進(jìn)而導(dǎo)致的肥胖，屬于中醫(yī)胃熱實(shí)證范疇。脾主運(yùn)化水谷精微，脾胃功能失常，痰濕由生，故無論單純性肥胖初始病機(jī)之虛實(shí)，痰濕都為相伴而生的病理結(jié)果，濕阻氣滯，濕郁化熱，繼而耗氣傷陰而形成一系列病證。甘能補(bǔ)益，苦能燥濕泄熱，辛能發(fā)散，圍繞脾胃的病位證素和氣虛、痰濕、濕熱等病性證素，形成了單純性肥胖不同的治療方藥。

經(jīng)過聚類分析得到的3個聚類方，C1：陳皮、半夏、茯苓、甘草、桂枝、黨參、山藥、白術(shù)、黃芪，以六君子湯與二陳湯為基礎(chǔ)，再伍黃芪、山藥、桂枝，以補(bǔ)益為主，兼顧化痰行氣，與《丹溪心法》中“宜行濕燥痰”[14]之意相合，適用于脾虛濕阻之單純性肥胖；C2：薏苡仁、蒼術(shù)、澤瀉、萊菔子、枳實(shí)、厚樸、山楂、丹參、決明子、荷葉、何首烏，全方以清為主，組方中多種藥物具有降糖、降血脂的功效，其中澤瀉、何首烏和山楂有化濁降脂之功，蒼術(shù)燥濕健脾，萊菔子降氣化痰，枳實(shí)化痰散痞，厚樸燥濕行氣，丹參活血祛瘀，薏苡仁除痰解瘀，適用于痰瘀互結(jié)型單純性肥胖；C3：柴胡、白芍、大黃、黃芩、川芎、枳殼，取柴胡疏肝散之柴胡、白芍和川芎配伍之意，疏肝行氣，活血祛瘀，兼合張仲景小柴胡湯之柴胡和黃芩配伍之意，疏理少陽氣郁兼以清利膽腑之熱，經(jīng)腑同治，枳殼通降胃氣，全方取田德祿教授所繼承董建華教授的胃氣通降學(xué)說，并關(guān)注脾胃病中的肝氣因素[15]之意，適用于肝瘀氣滯，郁而化熱型單純性肥胖。

通過關(guān)聯(lián)分析得到高頻關(guān)聯(lián)藥對以半夏和茯苓配伍關(guān)聯(lián)度最高，其次為陳皮和茯苓、甘草和茯苓、丹參和山楂、半夏和陳皮、白術(shù)和茯苓，6個高頻關(guān)聯(lián)藥對中有4對都出現(xiàn)了茯苓，且5對都為六君子湯中的配伍，體現(xiàn)單純性肥胖的治療以健脾化濕為主；丹參和山楂相配，起到化濁降脂消食之功。高頻關(guān)聯(lián)角藥以半夏、陳皮和茯苓相配關(guān)聯(lián)度最高，其置信度為100%，說明當(dāng)半夏、陳皮出現(xiàn)時茯苓必定出現(xiàn)，三者合用起到燥濕健脾之功，其次為甘草、澤瀉和茯苓相配，甘草、白術(shù)和茯苓相配，白術(shù)、澤瀉和茯苓相配，皆以健脾利濕為主，其中白術(shù)、澤瀉和茯苓配伍，取張仲景五苓散之意，具有減肥降脂之功，目前在單純性肥胖的臨床實(shí)踐中應(yīng)用廣泛。高頻關(guān)聯(lián)4味藥組以陳皮、澤瀉、茯苓和白術(shù)配伍關(guān)聯(lián)度最高，其次為山楂、澤瀉、茯苓和白術(shù)，荷葉、決明子、山楂和澤瀉，半夏、甘草、茯苓和陳皮，其中陳皮、澤瀉、茯苓和白術(shù)配伍適于脾虛濕盛為主要表現(xiàn)的單純性肥胖；山楂、澤瀉、茯苓和白術(shù)適用于脾虛食積，有血脂等代謝異常傾向的單純性肥胖；荷葉、決明子、山楂和澤瀉適用于以痰濕壅盛伴有代謝異常傾向的單純性肥胖；半夏、甘草、茯苓和陳皮適用于素體痰濕為主的單純性肥胖。

綜上，本研究通過對中醫(yī)藥治療單純性肥胖的用藥進(jìn)行聚類分析和關(guān)聯(lián)分析等挖掘，明確了單純性肥胖的用藥以補(bǔ)氣、利濕、健脾為主，兼以清熱和理氣，并得出了一系列高頻關(guān)聯(lián)中藥，可以為臨床治療提供一定的輔助借鑒。但由于本研究最終納入的方劑數(shù)量有限，對單純性肥胖的用藥規(guī)律分析可能存在一定的偏差，研究的結(jié)果仍有待在臨床進(jìn)一步驗證。