基于數據挖掘的中藥專利復方治療膽結石的用藥規律分析*

郝少東 ，李月廷 ，楊閃閃

（1.北京中醫藥大學臨床醫學院，北京 100029；2.北京中醫藥大學附屬北京市中西醫結合醫院外科，北京 100039）

膽結石又稱膽石癥，是指膽道系統發生結石的疾病，是慢性膽囊炎的主要病因。近年來由于生活水平提高，中國膽囊結石發病率不斷上升，發病年齡多在50歲以后，且女性高于男性[1]。膽結石的治療目前西醫以手術為主，但存在手術創傷、復發率高和術后并發癥等問題。中醫藥治療膽石癥歷史悠久，療效滿意，可避免手術損傷和預防術后結石復發，在臨床上被廣為應用[2，3]。本文基于數據挖掘技術[4]，采用中國中醫科學院中醫藥信息研究所開發的古今醫案云平臺，對治療膽結石的中藥專利復方用藥配伍規律進行分析總結，為指導膽結石的臨床治療和中藥組方開發提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 進入中國知網數據庫中的專利數據庫，以“膽結石”或“膽石癥”和“中藥”或“中成藥”或“方劑”為關鍵詞檢索治療膽結石的中藥專利復方。檢索至2020年3月所有相關中藥專利復方。

1.2 納入標準和排除標準 納入標準：以治療膽結石為目的的中藥專利復方。排除標準：單味中藥處方；中藥提取物處方；中西藥物聯用的復方；民族醫藥治療膽結石的專利復方；以不同劑型重復發表的專利復方；藥物組成中＞1/2的藥物為《中藥學》未收錄的復方。

1.3 數據規范及數據表建立 選取中醫專利數據庫專利主權項中的復方藥物，建立Excel表。根據鐘贛生主編《中藥學（第十版）》（中國中醫藥出版社）規范藥名，如田七改為三七，川軍改為大黃，山萸肉改為山茱萸，六神曲、建曲改為神曲，元胡改為延胡索，炒白術改為白術，法半夏改為半夏。

1.4 數據導入與核對 通過古今醫案云平臺“醫案統計分析”中“醫案標準化”模塊，將整理后的Excel表按要求導入數據庫，由雙人負責進行審核，后納入標準池進行分析。

1.5 統計分析 通過“古今醫案云平臺（V2.2.1）”中“數據挖掘分析”模塊進行數據挖掘，對中藥專利復方中的中藥進行頻次統計，關聯分析和聚類分析（歐氏距離，最長距離法），利用復雜網絡分析得到核心方藥組成。

2 結果

共納入274個治療膽結石的中藥專利復方，復方中最少藥物數量為2個，最多為33個，所有復方中共出現246味中藥，中藥頻次為3488次。

2.1 用藥屬性分析

2.1.1 四氣五味分析 對274個專利復方中藥物的四氣頻次進行分析，前4位分別為寒（931次）、微寒（816次）、溫（627次）、平（547次），主要以寒和微寒為主，溫、平等次之。見圖1。對藥物五味頻次進行分析，前4位分別為苦（1 690次）、辛（1 226次）、甘（1 205次）、咸（414次），主要以苦味最多，辛、甘、咸等次之。見圖2。

圖1 藥物四氣分布

2.1.2 歸經功效分析 對274個專利復方中藥物的藥物歸經頻次進行分析，前5位分別為肝（1728次）、脾（1288次）、胃（1163次）、肺（943次）、膽（647次）。歸經以肝經為主，脾、胃、肺、膽經等次之。見圖3。對藥物功效頻次進行分析，前7位分別為利濕退黃、清利濕熱、疏肝理氣、清熱解毒、解毒消腫、活血止痛、涼血解毒，功效以清熱利濕退黃、疏肝理氣為主。見圖4。

圖2 藥物五味分布

圖3 藥物歸經分布

圖4 藥物功效分布

2.2 用藥頻次分析 統計治療膽結石中藥專利復方中出現頻次≥30的中藥，分別是：利膽退黃藥：金錢草、虎杖、茵陳；利水滲濕藥：玉米須、海金沙、滑石、石葦、車前子；理氣藥：木香、柴胡、枳殼、川楝子、青皮、枳實、陳皮、香附、厚樸、延胡索；清熱藥：黃芩、梔子、蒲公英、金銀花；化石排石藥：金錢草、郁金、雞內金、海金沙；瀉下藥：大黃、芒硝。此外還有丹參、山楂、白芍、甘草。藥物以清熱利濕、利膽退黃、疏肝理氣、通腑瀉下為主。詳見表1。

表1 治療膽結石用藥頻次≥30的中藥

2.3 關聯規則分析 應用關聯規則挖掘方法，設置支持度為0.15，置信度為0.60，得到關聯規則共24個。詳見表2。結果發現在治療膽結石藥物關聯規則方面，前項集中于海金沙、雞內金、虎杖、柴胡、茵陳等，后項集中于金錢草、柴胡、郁金等，體現了膽結石清熱利濕、利膽退黃、疏肝理氣的治法。

表2 治療膽結石藥物關聯規則分析

2.4 用藥聚類分析 將用藥頻次前20位的中藥進行聚類。根據聚類分析結果，以分組距離＞10.5為界，得到5類藥物。第1類：茵陳、大黃；第2類：金錢草、郁金、柴胡；第3類：甘草；第4類：雞內金、海金沙；第5類：延胡索、木香、枳殼、黃芩、白芍、虎杖、青皮、枳實、梔子、川楝子、蒲公英、陳皮。圖5見開放科學（資源服務）標識碼（OSID）。

2.5 復雜網絡分析 選擇古今醫案云平臺復雜網絡分析，節點度設置為160，提取治療膽結石處方中的核心藥物組合。見圖6。核心藥物網絡由金錢草、郁金、柴胡、雞內金、茵陳、大黃、甘草、延胡索、黃芩、海金沙、白芍、虎杖、木香、枳殼、川楝子等24味中藥組成。

圖6 治療膽結石核心藥物組合網絡圖

3 討論

膽結石歸屬中醫“脅痛”“黃疸”“膽脹”等范疇，病變臟腑主要在肝膽，涉及脾胃。膽結石病因多為情志不遂、飲食不節、勞傷過度，病機為肝膽濕熱或氣滯化火煎灼津液成石，阻滯膽腑，不通則痛。王學新等[5]認為晚間飽餐會使膽汁在膽囊內滯留和濃縮，導致膽結石的發生。于夢等[6]認為膽結石的發生與運動情況、體質指數值有關。張東芳、王繼新等[7-8]研究認為濕熱、痰濕、氣虛體質是肝膽結石患者常見的3種體質。膽結石的中西醫結合診療共識[9]將膽結石中醫證型分為肝膽濕熱證、肝膽氣滯證、熱毒內蘊證、瘀血阻滯證和肝陰不足證，治療以清熱祛濕、疏肝理氣、清熱解毒、瀉火通腑、活血化瘀、滋陰清熱為主。

3.1 用藥信息分析 用藥基本信息分析顯示，中藥專利復方治療膽結石的藥物以苦寒為主，輔以辛溫，歸經以肝經為主，脾經、胃經次之，體現了“膽病從肝論治”“肝膽共主疏泄”的理論，功效以清熱利濕退黃、疏肝理氣為主。趙玉清等[10]研究顯示中藥治療膽總管結石以清熱利濕、疏肝解郁、通腑瀉下、化石排石為主，藥性以苦寒為主、辛溫并用。劉名揚等[11]認為膽石癥多由肝病引起，治療多從治肝入手。楊倩等[12]認為膽石癥多由肝、脾疾病引起，治療上從肝、脾論治。汪得利等[13]研究顯示膽石癥用藥多選用苦寒、辛溫、甘平，入肝膽、脾胃、肺經的藥物。本研究結論基本與之相符。

3.2 用藥規律分析 本研究用藥頻次分析顯示，治療膽結石常見的藥物包括金錢草、郁金、柴胡、雞內金、茵陳、大黃、甘草、延胡索、黃芩、海金沙等，體現了膽結石的基本治療方法為清熱利濕、疏肝利膽、瀉下通腑。關聯規則分析顯示在治療膽結石藥物關聯規則方面，常見藥對包括海金沙-金錢草、雞內金-金錢草、虎杖-金錢草、柴胡-金錢草、茵陳-金錢草等；前后項藥物分析顯示了膽結石清熱利濕、利膽退黃、疏肝理氣的治法。對用藥頻次前20的藥物進行聚類分析，得到5類藥物。第1類：茵陳、大黃，功效利膽退黃、瀉下通腑；第2類：金錢草、郁金、柴胡，功效利膽退黃、疏肝理氣；第3類：甘草，功效調和諸藥、緩急止痛；第4類：雞內金、海金沙，功效化石排石；第5類：延胡索、木香、枳殼、黃芩、白芍、虎杖、青皮、枳實、梔子、川楝子、蒲公英、陳皮，功效清熱利濕、理氣止痛。復雜網絡分析得到治療膽結石的24味核心中藥，包括：金錢草、郁金、柴胡、雞內金、茵陳、大黃、甘草、延胡索、黃芩、海金沙、白芍、虎杖、木香、枳殼、川楝子等。這些藥物主要來自于治療膽結石的經典方和經驗方，如四金湯、金鈴子散、大柴胡湯、茵陳蒿湯。分析結果符合臨床治療膽結石的實際情況。

趙文霞[14]治療膽石癥常選用柴胡四金湯及加味大柴胡湯化裁。趙智強[15]治療膽石癥以柴芩五金湯為基礎方，常用柴胡、黃芩、雞內金、海金沙、金錢草、金鈴子散等。周仲瑛[16]治療膽石癥用藥以柴胡、黃芩、金錢草、海金沙、郁金、雞內金、赤芍、青皮、延胡索為主。金桂嫻等[17]研究發現治療膽結石中常用的藥物包括金錢草、茵陳、蒲公英、郁金、青皮、赤芍等。丁平等[18]研究顯示，治療膽石癥常用藥物有郁金、木香、大黃、金錢草、柴胡、枳殼、茵陳、黃芩、雞內金等。現代藥理研究顯示：金錢草治療膽固醇結石和肝膽系統的炎癥優勢明顯[19]。海金沙成分能促進膽汁中水分的分泌以增加膽汁量，但不增加膽汁中膽紅素和膽固醇的濃度[20]。郁金和生雞內金具有消石排石的功效。茵陳及其成分能增強膽囊收縮、促進膽汁分泌、增加膽紅素與膽汁酸外排而發揮利膽作用[21]。大黃具有利膽的作用，能舒張膽管括約肌、通利膽汁[22]。柴胡醋炙后可增強疏肝止痛、利膽方面的功效[23]。這些研究結果與本次的專利復方挖掘結果相符合，也驗證了數據挖掘所產生核心藥物的功效。

綜上所述，本研究利用數據挖掘技術，揭示了治療膽結石的中藥專利復方的核心用藥和藥物配伍關系，為膽結石的臨床用藥和新藥開發提供參考。