卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉑方案治療晚期肺腺癌的臨床療效和安全性觀察

劉月 劉賢豐

肺癌是呼吸系統最常見的惡性腫瘤之一,其發病率和死亡率一直居高不下。據《2020 年全球癌癥統計數據》報告,全球新增肺癌病例220 萬例,死亡病例180 萬例,約占新診斷癌癥的11.4%,占死亡病例的18.0%［1］。其中80%～85%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。約75%的患者確診時已為晚期,5 年生存率＜15%［2］。目前對于晚期NSCLC 患者一線治療仍是以鉑類為基礎的化療,但療效欠佳,患者耐受性較差,預后不佳。近年來免疫治療逐漸成為肺癌的重要治療手段,其顯著改善了晚期肺癌患者的生存預后。卡瑞利珠單抗(Camrelizumab,Cam)作為一種新型PD-1 抗體,其聯合化療已被推薦用于EGFR 基因突變陰性和ALK 基因突變陰性、不可手術切除的局部晚期或轉移性NSCLC 的一線治療［3］。本研究主要觀察卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉑方案用于治療晚期肺腺癌患者的臨床療效及安全性,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2019 年6 月～2020 年6 月九江市第一人民醫院收治的52 例晚期肺腺癌患者,根據隨機數字表法分為觀察組(27 例)和對照組(25 例)。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。納入標準：①有明確的肺腺癌細胞學或病理學診斷結果,TNM 分期為Ⅳ期；②未接受過全身治療；③體力狀況(ECOG)評分≥3 分；④EGFR、ALK 基因突變陰性；⑤預計生存時間＞3 個月；⑥無合并嚴重心、肝、腎功能不全。排除標準：①合并其他腫瘤或活動性疾病者；②伴腦轉移者；③有精神或神經系統疾??；④病史資料缺漏者。

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

注：兩組對比,P＞0.05

1.2 方法

1.2.1 對照組 患者采用培美曲塞聯合卡鉑化療,化療第1 天,將培美曲塞二鈉(江蘇豪森藥業集團有限公司,國藥準字H20093996) 500 mg/m2+卡鉑(齊魯制藥有限公司,國藥準字H10920028)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)=5 mg/(ml·min),靜脈滴注,每21 天為1 個周期,治療4～6 個周期,后給予培美曲塞二鈉500 mg/m2維持治療,每21 天治療1 次,培美曲塞治療期間常規補充維生素B12、葉酸,聯合用藥時,先注射培美曲塞,待培美曲塞注射結束后觀察30 min,再予以卡鉑滴注,直至疾病進展或因毒性反應無法耐受。

1.2.2 觀察組 患者在對照組基礎上聯合卡瑞利珠單抗(商品名：艾瑞卡,江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,國藥準字S20190027,規格：200 mg/瓶) 200 mg 靜脈滴注,每21 天為1 個周期,治療4～6 個周期,后給予卡瑞利珠單抗 200 mg+培美曲塞二鈉 500 mg/m2維持治療,聯合用藥時,先予以卡瑞利珠單抗靜脈滴注,30 min 后再予以化療藥物治療,直至疾病進展或因毒性反應無法耐受。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 近期療效 所有患者每2 個周期行增強CT 檢查,根據影像學評估患者病灶大小,并采用實體瘤療效評價標準(RECIST)評價療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和疾病進展(PD)。總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.3.2 隨訪結果 觀察兩組患者的無進展生存時間、總生存時間,采用電話和門診隨診的方式對患者進行定期隨訪,隨訪時間為1.0～14.1 個月。

1.3.3 血清腫瘤標志物 在治療前、治療1 個月后、治療2 個月后,空腹采集患者肘靜脈血4 ml,常規離心后取血清備用,采用電子發光免疫分析儀檢測血清CEA、CA125 的水平。

1.3.4 不良反應 記錄兩組患者的不良反應發生情況,按照美國國立癌癥研究院通用毒性標準(NCI CTC4.0 版)分為0～Ⅳ級。主要包括反應性皮膚毛細血管增生癥、骨髓抑制、乏力、高血壓、手足皮膚反應、消化道反應、肝功能損害等。

1.4 統計學方法 采用SPSS26.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組總有效率高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組近期療效比較［n(%)］

2.2 兩組隨訪結果比較 觀察組總生存時間、無進展生存時間均長于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組隨訪結果比較(,個月)

表3 兩組隨訪結果比較(,個月)

注：與對照組比較,aP＜0.05

2.3 兩組治療前后血清腫瘤標志物比較 治療前與治療1 個月后,兩組血清CEA、CA125 水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療2 個月后,觀察組血清CEA、CA125 水平均顯著低于對照組,差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清腫瘤標志物比較(,U/ml)

表4 兩組治療前后血清腫瘤標志物比較(,U/ml)

注：與對照組比較,aP＜0.05

2.4 兩組不良反應發生情況比較 兩組患者治療后均出現不同程度的不良反應,主要為Ⅰ～Ⅱ級。經對癥處理后均可有效控制,患者無需停藥。兩組患者均未出現治療相關性死亡。其中觀察組的反應性皮膚毛細血管增生癥發生率高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。兩組其余不良反應發生率較比差異無統計學意義(P＞0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應發生情況比較［n(%)］

3 討論

近年來,以免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)為主的免疫治療使腫瘤治療領域有了突破性的進展,尤其對于發病率高、生存期短、預后差的晚期肺癌患者而言,免疫治療已經成為其不可或缺的重要治療手段。目前針對晚期NSCLC 的PD-1/PD-L1抗體主要包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗以及國產的卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗等。顯著提高了晚期NSCLC 患者的客觀緩解率,并顯著延長了患者的總生存期。研究表明,針對PD-1/PD-L1 的免疫治療使晚期肺癌患者的5 年生存率由＜5%提高至26%,其已成為NSCLC 患者一線和二線治療的選擇藥物［4］。

卡瑞利珠單抗是我國自主研發的一種人源IgG4抗PD-1 單克隆抗體,其作用機制為通過與表達惡性腫瘤表面的PD-1 靶向結合阻斷PD-1/PD-L1 通路,從而激活T 細胞產生抗腫瘤作用［5］。在藥理學方面,卡瑞利珠單抗抑制PD-1 與PD-L1 結合的半數抑制濃度(IC50)和半數效應濃度(EC50)明顯低于其他PD-1 單抗,藥效更強［6］。目前卡瑞利珠單抗已獲批用于食管鱗癌、肝癌、胃癌和NSCLC 等多種惡性腫瘤的治療［7］。KENOTE-042 研究顯示采用免疫單藥與化療方案治療的患者存在生存曲線交叉,提示小部分患者無法從免疫單藥治療中獲益［8］。而免疫聯合治療是目前較好的癌癥治療手段［9］。臨床研究表明卡瑞利珠單抗聯合化療顯著延長了NSCLC 患者的無進展生存時間11.3 個月,中位總生存時間長達27.9 個月［3］。在SHR-12100-Ⅲ-307 研究中卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉑用于治療205 例NSCLC 患者的中位治療時間達到34.1 周［10］。上述研究均顯示,與單純化療相比,采用免疫聯合化療的患者具有顯著生存優勢［11］。本文采用卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉑治療晚期肺腺癌,結果顯示觀察組的總有效率為59.26%(16/27),高于對照組的32.00%(8/25),差異有統計學意義(P＜0.05)。提示與單純化療相比,聯合治療可顯著提高晚期肺腺癌患者的臨床療效,對于改善患者生存預后具有積極意義。腫瘤標志物CEA 和CA125 是肺癌重要的血清學指標,對于腫瘤的療效和預后評估具有重要參考價值。本研究中治療2 個月后,觀察組血清CEA、CA125 水平均顯著低于對照組,差異均有統計學意義(P＜0.05)。提示聯合治療更有利于腫瘤患者的治療。隨訪結果進一步表明卡瑞利珠單抗聯合化療可顯著延長患者的生存時間,表明臨床采用卡瑞利珠單抗聯合化療可產生協同抗腫瘤作用,延長患者生存期。

盡管ICI 聯合化療的臨床療效顯著,但因其免疫活化作用在增強機體抗腫瘤作用的同時,降低了人體的免疫耐受性,導致了免疫相關不良反應(immune-related adverse events,irAEs)的發生,據統計,約有70%的患者在使用ICI 過程中可發生不同等級的irAEs,且不良反應可累及全身各個系統如皮膚、甲狀腺、肝、肺等。其中反應性皮膚毛細血管增生癥是卡瑞利珠單抗治療期間最常見的不良反應［12］,發生率可達66.8%～97.3%,其臨床病理特征為真皮毛細血管增多和毛細血管內皮細胞增生,具有獨特的形態學表現,其導致反應性皮膚毛細血管增生癥發生的確切機制尚不清楚,可能是由于血管生成促進因子和抑制因子之間的失衡所致［13］。反應性皮膚毛細血管增生癥大多為Ⅰ～Ⅱ級,不危及生命,停藥后能自行消失。Wu 等［14］研究納入了鉑類雙藥化療期間或之后進展的EGFR/ALK 突變陰性的NSCLC 患者146 例,所有患者均接受卡瑞利珠單抗治療,所有級別反應性皮膚毛細血管增生癥的發生率為74%,其中≥Ⅲ級反應性皮膚毛細血管增生癥僅占4.8%(7/146)。多項研究表明卡瑞利珠單抗聯合抗血管生成或者化療可顯著減少反應性皮膚毛細血管增生癥的發生率［15］。在本文中,觀察組的反應性皮膚毛細血管增生癥發生率為74.07%(20/27),絕大多數為Ⅰ～Ⅱ級,≥Ⅲ級僅有2 例(7.41%),經對癥處理后均能有效控制,兩組其余不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。表明卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉑治療方案安全性較好,不良反應可耐受。

綜上所述,卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉑治療方案在晚期肺腺癌中總體有效率好,可明顯降低血清腫瘤標志物,具有較高的安全性和臨床應用價值。但本研究數據有限,隨訪時間較短,仍需擴大樣本量隨機對照研究進一步驗證,使更多的NSLCL 患者從中獲益。