早期應(yīng)用益生菌對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血38例神經(jīng)功能和認(rèn)知功能恢復(fù)的影響

沈俊，李道龍，楊振時(shí)，張玉忠，李志勇

蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）是一種嚴(yán)重的出血性腦血管疾病，病死率高，而對(duì)存活的病人往往造成難以修復(fù)的神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的損傷。不僅如此，SAH 還可以對(duì)其他多種器官產(chǎn)生影響［1］。除了有效的手術(shù)治療之外，對(duì)SAH 病人后期的綜合治療一直是臨床工作的重點(diǎn)與難點(diǎn)。近年來(lái)，“腦-腸軸”概念的提出，使得臨床上逐漸關(guān)注腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后恢復(fù)之間的關(guān)系［2］。一些研究顯示，在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生后，胃腸黏膜結(jié)構(gòu)與功能即發(fā)生病理性改變，繼而產(chǎn)生一系列腸道細(xì)菌異位、系統(tǒng)性免疫激活、腸道細(xì)菌代謝物改變等，一定程度上影響了神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的恢復(fù)，而應(yīng)用益生菌改善腸道微生態(tài)有助于神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的恢復(fù)［3-5］。本研究旨在探索對(duì)動(dòng)脈瘤性SAH 病人的早期益生菌治療與其炎癥水平以及預(yù)后恢復(fù)之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018 年6 月至2019 年12 月之間收治入院的SAH 病人76 例，所有病人均經(jīng)頭顱CT 及數(shù)字減影血管造影證實(shí)為動(dòng)脈瘤性SAH，Hunt-Hess（H-H）分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病情輕微的H-H 分級(jí)Ⅰ級(jí)病例；（2）生命體征不穩(wěn)定、HH 分級(jí)V 級(jí)以及其他存在益生菌治療禁忌證的病例；（3）動(dòng)脈瘤未處理或未徹底處理的病例。

以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組38 例與對(duì)照組38例。觀察組采用常規(guī)綜合治療+益生菌治療，對(duì)照組采用常規(guī)綜合治療。分別記錄兩組病人性別、年齡、術(shù)式、H-H 分級(jí)、平均住院日等指標(biāo)。兩組間性別、年齡、術(shù)式、H-H分級(jí)、住院時(shí)間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病人或其近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書。

1.2 治療方法對(duì)照組給予常規(guī)綜合治療，包括腰穿或腰大池腦脊液引流、鈣離子拮抗劑、脫水、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等治療；觀察組在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海信誼藥廠有限公司，批號(hào)S10950032，批次04720150832），每次2 粒，1天2次，每粒膠囊活菌不低于1.0×107CFU。

1.3 療效判定觀察指標(biāo)兩組病人在治療1 周后比較肺部感染、尿路感染、消化道出血的發(fā)生率；比較兩組病人入院時(shí)和治療1周后的外周血中白細(xì)胞介素（IL）-6，腫瘤壞死因子-α（TNF-α），C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原含量。兩組病人均分別于出院當(dāng)日以及出院后半年復(fù)查時(shí)接受療效評(píng)價(jià)。采用改良Rankin 量表對(duì)病人生活自理能力進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分越高，表明神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。采用1995年全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議定稿的腦卒中病人臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分，評(píng)分越高，表明病情越嚴(yán)重。采用簡(jiǎn)明智能量表（MMSE）對(duì)病人認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分越高，表明認(rèn)知功能越好。所有評(píng)分均由1名神經(jīng)外科醫(yī)師與1名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用盲法實(shí)施。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以± s表示，組間比較采用成組t 檢驗(yàn)，同組治療前后比較使用配對(duì)t 檢驗(yàn)；不符合的以中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 并發(fā)癥發(fā)生率比較觀察組消化道出血、肺部感染、尿路感染的發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血臨床資料比較

表2 兩組動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血治療1周后并發(fā)癥發(fā)生率比較/例

2.2 外周血炎癥指標(biāo)比較兩組血清IL-6、TNF-α、CRP、降鈣素原水平在治療1 周后與治療前相比，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療1 周后血清IL-6、TNF-α、降鈣素原水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組CRP 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 神經(jīng)功能恢復(fù)比較出院時(shí)，兩組間改良Rankin評(píng)分、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、MMSE 評(píng)分均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示早期應(yīng)用益生菌能顯著改善病人出院時(shí)的神經(jīng)功能與認(rèn)知功能。出院半年，兩組間改良Rankin 評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組間神經(jīng)功能缺損評(píng)分、MMSE 評(píng)分均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示早期應(yīng)用益生菌對(duì)神經(jīng)功能缺損以及認(rèn)知功能改善的治療效應(yīng)在出院半年仍然明顯。見(jiàn)表4。

3 討論

SAH 是一種嚴(yán)重危及生命安全的出血性腦血管疾病，年發(fā)病率約為2/10 萬(wàn)～22/10 萬(wàn)，其中引起SAH 最常見(jiàn)的原因是動(dòng)脈瘤的破裂［6］。由于動(dòng)脈瘤的發(fā)生往往無(wú)明顯癥狀，故而對(duì)SAH 的預(yù)防存在一定的難度。近些年來(lái)，盡管SAH 的病死率有所下降，但是仍然有8%的病人在SAH 發(fā)生時(shí)或者達(dá)到醫(yī)院之前死亡，而存活的病人往往會(huì)有嚴(yán)重的后遺癥［7-8］。臨床針對(duì)SAH 的治療方法，一般是以手術(shù)為主，輔助綜合治療方案，而SAH 病人的預(yù)后往往取決于多種因素，其中包括出血量的多少、再次出血的可能性、并發(fā)癥的發(fā)生以及遲發(fā)型腦缺血的發(fā)生［9］。故而對(duì)SAH 病人的恢復(fù)，尤其是神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的恢復(fù)，一直是臨床上的重點(diǎn)和難點(diǎn)，也是臨床治療SAH亟待解決的問(wèn)題。

越來(lái)越多的研究證實(shí)，“腦-腸軸”在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后發(fā)揮重要的作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷可以導(dǎo)致胃腸道的組織結(jié)構(gòu)和功能上的雙重?fù)p傷，使得腸道通透性增加、屏障能力下降［10-11］。Kigerl等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在脊髓損傷的小鼠模型中，腸道菌群可以通過(guò)腸黏膜進(jìn)入腹腔，并嚴(yán)重地抑制了小鼠運(yùn)動(dòng)能力的恢復(fù)。并且在對(duì)比抗生素破壞小鼠腸道菌群和益生菌（VSL#3）治療的小鼠脊髓損傷模型后發(fā)現(xiàn)，益生菌治療能顯著減輕小鼠神經(jīng)損傷和脊髓病理改變，提示改善腸道微生態(tài)能促進(jìn)中樞神經(jīng)損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)。此外，有研究報(bào)道，帕金森病的發(fā)病可能與腸道菌群失調(diào)之間關(guān)系密切［13］。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，帕金森病病人在應(yīng)用益生菌或益生元發(fā)酵牛奶之后，完整的排便次數(shù)和排便頻率較對(duì)照組之間有著明顯的改善，提示益生菌對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的恢復(fù)存在著一定的直接作用［14］。另一方面，據(jù)報(bào)道，約有70%以上的免疫細(xì)胞定殖于腸道相關(guān)淋巴組織［15］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，一些內(nèi)毒素也可以透過(guò)腸黏膜進(jìn)入血循環(huán)，造成內(nèi)毒素血癥，同時(shí)可以釋放多種炎性因子，如CD40、TNF-α、核因子-κB、IL-6等。這些炎性因子可以直接產(chǎn)生炎癥效應(yīng)，或者通過(guò)激活腸道相關(guān)淋巴組織中的免疫細(xì)胞，從而加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)［16-17］。所以，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷之后，改善腸道微生態(tài)環(huán)境，能夠有效地減少炎癥反應(yīng)。許多臨床研究證實(shí)，早期應(yīng)用益生菌對(duì)缺血性腦卒中［18］、帕金森病［14］、腦外傷［19］等病人的神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的恢復(fù)上，具有積極的作用。而目前針對(duì)SAH 病人應(yīng)用益生菌治療的研究還比較少見(jiàn)。

表3 兩組動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血治療1周前后血清炎癥指標(biāo)水平比較/± s

表3 兩組動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血治療1周前后血清炎癥指標(biāo)水平比較/± s

注：IL-6為白細(xì)胞介素-6，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，CRP為C反應(yīng)蛋白。①與治療前相比，P＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)38 38 IL-6/（ng/L）治療前43.90±3.17 44.58±3.79 0.88 0.382治療后41.58±4.90①30.71±4.34①10.24＜0.001 TNF-α/（ng/L）治療前15.59±1.44 15.28±1.75 0.79 0.435治療后39.55±6.01①34.19±5.85①3.94＜0.001 CRP/（mg/L）治療前13.06±0.91 12.87±1.21 0.74 0.464治療后25.11±3.55①23.75±3.61①1.66 0.051降鈣素原/（μg/L）治療前0.40±0.11 0.37±0.09 0.95 0.348治療后0.68±0.17①0.49±0.15①5.17＜0.001

表4 兩組動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血出院時(shí)、出院半年改良Rankin評(píng)分、神經(jīng)功能缺損評(píng)分及MMSE評(píng)分比較/分

本研究結(jié)果表明，早期應(yīng)用益生菌治療，可以減少病人并發(fā)癥的發(fā)生率；同時(shí)，在應(yīng)用益生菌后1周，觀察組外周血中IL-6、TNF-α 和降鈣素原水平均低于對(duì)照組，表明益生菌可以減輕系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)，神經(jīng)炎癥廣泛參與神經(jīng)退行性變過(guò)程，其可以通過(guò)直接介導(dǎo)蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊和聚集，影響神經(jīng)突觸的可塑性，從而加重神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的損傷［20］。我們推測(cè)，相對(duì)較低水平的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)可以減少透過(guò)血腦屏障的外周免疫細(xì)胞的數(shù)量，從而減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)，發(fā)揮促進(jìn)神經(jīng)功能和認(rèn)知功能恢復(fù)的作用。同時(shí)，益生菌本身具有修復(fù)腸黏膜屏障功能的作用，這種作用可以減少免疫細(xì)胞的激活和減輕炎癥反應(yīng)。故而從本臨床研究結(jié)果來(lái)看，筆者認(rèn)為應(yīng)用益生菌促進(jìn)SAH 后的神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的恢復(fù)是通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，這種效果被認(rèn)為是一種廣泛性。但益生菌是否可以通過(guò)某種特異性機(jī)制來(lái)促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病的恢復(fù)，尚待具體的機(jī)制研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，對(duì)動(dòng)脈瘤性SAH 病人早期給予益生菌治療可以減輕炎癥反應(yīng)，降低并發(fā)癥的發(fā)生，并且有助于病人短期和長(zhǎng)期神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的恢復(fù)，且臨床應(yīng)用方便，成本較低，適合臨床推廣。