某醫院重組人血小板生成素注射液應用合理性評價

汪秀秀，邢亞群

重組人血小板生成素注射液（rhTPO）的主要成分是中國倉鼠卵巢細胞表達的全長糖基化rhTPO，可刺激巨核細胞生長及分化的內源性細胞因子，對巨核細胞增殖、成熟和分化至血小板的每一個環節全程調控，最終升高血小板數目［1-2］。目前被國家藥品監督管理總局批準的促血小板生成藥物有注射用重組人白細胞介素-11（rhIL-11）和rhTPO［3］。rhTPO 的適應證是實體瘤化療后所致的血小板減少癥病人和糖皮質激素治療無效的特發性血小板減少性紫癜（ITP）病人［3-4］。近年來，蚌埠醫學院第二附屬醫院rhTPO 用量明顯增加，2019 年該藥已進入該院重點監控藥品目錄。為促進rhTPO 的合理使用，降低血小板減少癥病人的藥品費用，減輕病人經濟負擔，現對該院rhTPO的使用情況進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源使用醫院信息系統（HIS系統）抽取蚌埠醫學院第二附屬醫院2019 年1 月1 日至12 月31日使用rhTPO的全部住院病人病歷126份。

1.2 方法采用回顧性研究分析方法，統計病人的基本用藥信息，包括住院號、姓名、性別、年齡、科室、診斷、用法用量、療程等。依據rhTPO說明書（沈陽三生制藥股份有限公司）、相關治療指南和《醫院處方點評管理規范》，從適應證、用法用量、療程等方面進行合理性評價。并用Excel 軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 一般情況126例病人中，男46例，女80例；年齡（55.49±21.31）歲，范圍為13～92 歲。病歷主要分布在血液內科（96 份，76.19%）；其余病歷分布在腫瘤內科（7 份）、呼吸內科（4 份）、ICU（3 份）、感染科（3 份）、介入醫學科（3 份）、腦外科（3 份）、婦科（2份）、胸外科（2 份）、產科（1 份）、普通外科（1 份）、神經內科（1份）。

2.2 適應證126 例病人中，血小板減少的原因涉及的主要病種是ITP（42例）、血液腫瘤（49例）、實體瘤（18 例），其他病種包括再生障礙性貧血、EB 病毒感染等。詳見表1，2。

說明書規定的適應證：適用對象為血小板低于50×109/L 的實體瘤化療后所致的血小板減少癥病人；血小板低于20×109/L的糖皮質激素治療失?。òǔ跏贾委煙o效、或有效后復發而再度治療無效的未接受脾切除的病人）的ITP 病人。血液腫瘤病人化療后使用重組人血小板生成素雖然屬于超適應證用藥，但本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。因此該院血液腫瘤化療后血小板減少的病人使用rhTPO 的標準與實體瘤化療一致。126例病人中，超適應證用藥的有26例。

表1 不合理用藥情況分析

表2 腫瘤具體病種情況

2.3 臨床應用情況用法用量：126 例病人均采用皮下注射給藥，每日1次，1次1支（15 000 U）。病人體質量（61±10）kg，范圍為35～85 kg，說明書規定1日1 次，1 次300 U/kg，有3 例病人體質量是50 kg，符合說明書劑量給藥；其余123 例病人未按說明書規定1次300 U/kg給藥，不符合說明書要求。

用藥療程：126例病人中，rhTPO的用藥療程（9±4）d，范圍為1～19 d；符合適應證用藥的100 例中，有30 例是超療程用藥的，不符合說明書規定的“血小板升至100×109/L 以上（或腫瘤化療，絕對值升高≥50×109/L）則停藥或連用14 d，血小板沒有改善應停藥”要求。

3 討論

3.1 適應證目前，國內臨床廣泛認同的血小板計數正常范圍是（100～300）×109/L，血小板計數＜100×109/L 定義為血小板減少，血小板計數＜50×109/L 定義為重度血小板減少。

3.1.1 ITP ITP 也稱為原發免疫性血小板減少癥，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數的1/3。該病主要發病機制是由于病人對自身抗原的免疫失耐受，體液和細胞免疫介導血小板過度破壞，并導致巨核細胞數量和質量異常，從而抑制血小板生成。因此，阻止血小板過度破壞和促進血小板生成是治療ITP重要的兩個方面［3］。

根據《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識（2016 年版）》［4］、《兒童原發性免疫性血小板減少癥診療規范（2019 年版）》［5］以及藥品說明書可知：（1）糖皮質激素是治療新診斷ITP 病人的一線藥物，當糖皮質激素治療無效或病人不能耐受時，且血小板＜20×109/L伴有出血或出血風險增加的病人可使用二線治療藥物rhTPO。（2）重癥ITP 病人血小板＜10×109/L 且就診時存在需要治療的出血癥狀或在常規治療中出現新的嚴重出血癥狀，如胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經系統或其他部位的活動性出血或需要急診手術時，應迅速提高血小板計數至50×109/L以上，可使用rhTPO［6-7］。

本研究結果顯示，臨床符合使用rhTPO 的ITP病人有34 例，其余8 例不符合適應證要求，主要問題是：（1）該院新診斷ITP 病人（非重癥ITP）的初始治療方案是聯合使用rhTPO 和大劑量地塞米松（40 mg/d，4 d）。根據資料［3，5］可知新診斷ITP 病人的一線治療應首選單藥糖皮質激素；（2）部分慢性ITP 病人（指血小板持續減少超過12個月的ITP病人）的初始血小板≥20×109/L且無出血或出血風險，屬于無適應證使用rhTPO。

3.1.2 腫瘤化療所致血小板減少癥 腫瘤化療相關性血小板減少癥（CIT）是指抗腫瘤化療藥物對骨髓巨核細胞產生抑制作用，導致血小板＜100×109/L，血小板減少是化療常見的不良反應。容易導致CIT的常見化療藥物主要有吉西他濱、鉑類、蒽環類和紫杉類等藥物。CIT 不僅增加病人出血風險，還會推遲化療時間、延長住院時間，甚至終止化療進行［3，8］。

說明書規定的適應證是實體瘤化療后所致的血小板減少癥且血小板＜50×109/L 的病人。但目前有不少文獻［9-10］報道rhTPO 對血液腫瘤化療血小板減少的臨床效果分析，結果顯示rhTPO 可顯著提升血小板計數；《中國腫瘤化療相關性血小板減少癥專家診療共識（2019 年版）》［11］和《急性白血病化療所致血小板減少癥診療中國專家共識》［12］均推薦rhTPO可用于血液腫瘤化療所致血小板減少癥。

血液腫瘤化療后的骨髓抑制通常比實體瘤更加嚴重，CIT 可能會達到3～4 級（3 級：血小板≥25×109/L 且＜50×109/L；4 級：血小板＜25×109/L）［11］。對血小板＜20×109/L且伴有出血的病人，輸注血小板是最有效的治療措施；對血小板＜10×109/L 的病人，可預防輸注血小板［13-14］。該院血液腫瘤病人較多，且血小板嚴重緊缺，根據rhTPO的說明書，血液腫瘤病人化療后使用rhTPO 屬于超說明書用藥。2018 年12月初，臨床藥師請血液內科提供文獻依據，并經藥事管理委員會和倫理委員會批準備案，同時對病人要實行告知并簽署超說明書用藥知情同意書，方可使用rhTPO［15］。因此，臨床藥師點評血液腫瘤化療后血小板減少的病人使用rhTPO的標準與實體瘤化療一致。

結合專家共識［11-12］以及藥品說明書，化療病人應在血小板計數＜50×109/L 時使用rhTPO，于化療結束后6～24 h 內使用。對接受高出血風險化療方案的病人，既往化療后發生過3～4級血小板減少，為防止本化療周期再發生嚴重的血小板減少，本周期化療后血小板減少（血小板≤100×109/L），可在化療結束后24 h 內二級預防使用rhTPO，1 次300 U/kg，連續使用14 d。本研究結果顯示，臨床使用符合rhTPO的腫瘤化療血小板減少癥的病人有66例，僅1例不符合適應證要求，該病人診斷為卵巢癌，初次化療后血小板是68×109/L，大于50×109/L，屬于無適應證使用rhTPO。

除了以上原因會引起血小板減少，還有如感染、妊娠、再生障礙性貧血、肝病、營養不良、等原因［16-19］。血小板減少癥的治療原則應首先治療原發疾病，為避免因為血小板過低引起致命性出血，可采取血小板輸注、藥物治療等方式。但妊娠相關血小板減少癥是無需治療的，妊娠期由于血容量增加會導致相對性血液稀釋、血小板破壞加速等，血小板計數可能會下降；妊娠相關血小板減少癥是妊娠期血小板減少的最主要原因，一般分娩1～2 個月后血小板計數會恢復正常，通常不需要治療［17，20］。

3.2 用法用量、療程用法用量應嚴格按說明書規定使用，任何藥品說明書外的用法用量應提供合理依據。rhTPO 的說明書規定的用法用量：皮下注射給藥，劑量為每日300 U/kg，每日1 次，連續使用14 d。本研究中126 例病人均采用每日1 次，皮下注射方式給藥，用法均符合要求；但存在劑量未按說明書給藥，所有病人均是1次1支（15 000 U）給藥；有3例病人體質量是50 kg，符合說明書劑量給藥；其余123例病人未按說明書1次300 U/kg給藥，不符合說明書要求。

對CIT 和ITP 病人，rhTPO 的說明書均要求連續使用14 d，14 d后血小板計數不升者視為無效，應及時停藥。CIT 治療過程中血小板計數≥100×109/L 或較用藥前升高50×109/L 時，應及時停藥［3］；ITP 治療過程中血小板計數≥100×109/L 時，應及時停藥［4］。本研究符合適應證用藥的100 例病人中，有30 例病人是超療程用藥的，不符合說明書要求。rhTPO 1支1 120 元，價格昂貴，超療程用藥不但沒有升高血小板計數，而且還增加病人藥品費用。因此足療程或血小板升至正常值應停藥。

3.3 不良反應126 例住院病人中，無病人病程中有記錄因使用rhTPO所致不良反應。但血液內科有2例病人血小板升至500×109/L以上。過量使用rhTPO 可能會使血小板計數升高到可導致并發血栓形成，因此在血小板升至正常值后應及時停藥。

4 結論

該院rhTPO 的不合理用藥主要是超適應證用藥、用量不適宜、超療程用藥。臨床使用藥物過程中，應嚴格遵照藥品說明書和依據相關指南使用。若在危及病人生命的情況下，無合理的可替代藥品，需要超說明書用藥，需提供有效的醫學實踐證據，并經醫院藥事管理委員會同意備案，并且病人需簽署超說明書用藥知情同意書。rhTPO 在2019年版醫保目錄中被限制適應證使用，限實體瘤化療后所致的嚴重血小板減少癥或特發性血小板減少癥，與說明書適應證一致。rhTPO 價格昂貴，若超適應證用藥和超療程用藥，會嚴重增加病人和醫保部門的經濟負擔。下一步該院臨床藥師將面向醫務人員開展rhTPO 的合理應用培訓，做好該藥安全合理使用工作。