基于FAERS數據庫的5種二肽基肽酶Ⅳ抑制劑上市后關節不良事件研究

張科，孫璇，邵佳，袁恒杰，李正翔

藥物引起的關節疾病，例如關節痛、關節炎和關節腫脹等，經常在藥物不良事件報告和藥品說明書中提及。然而，在實際治療過程中往往很難確定是否由藥物導致的這些癥狀的發生［1］。藥物引起的關節疾病會影響病人生活質量，甚至導致恐懼、焦慮、抑郁或易怒情緒的產生，給病人帶來心理壓力，影響原發性疾病的治療。因此，在藥物的臨床使用中應充分重視與藥物有關的關節疾病。T 細胞表面抗原CD26，也稱二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4），是一種在人類免疫系統細胞和肌肉細胞中表達的酶。DPP-4抑制劑可以通過選擇性抑制DPP-4酶的活性來降低血糖［2］。自2006 年首款DPP-4 抑制劑上市以來，該藥已廣泛用于2 型糖尿病的治療［3］。DPP-4 抑制劑的降糖的療效與抑制DPP-4 活性的能力直接相關，并由其保護性底物腸促胰島素（GIP）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）介導。它可以防止腸促胰島激素被DPP-4酶水解，從而升高血漿內活性GLP-1和GIP水平來增加胰島素的釋放并降低胰高糖素水平，此作用與葡萄糖呈依賴性，且不易誘發低血糖和增加體質量，故DPP-4 抑制劑發生低血糖的風險非常低［4］。但是2015 年8 月，美國食品藥品監督管理局警告稱，DPP-4抑制劑可能會導致嚴重的關節疼痛，使用DPP-4 抑制劑與炎癥疾病和關節炎/關節疼痛的風險增加有關，可能出現在病人服用的第1 天或數年之后不等。病人在停用DPP-4 抑制劑后1 個月左右癥狀即可消失，但在換了一種DPP-4抑制劑后，關節疼痛再次出現甚至可能加重［5］。

藥品不良事件（ADE）是指藥物治療過程中所發生的任何不幸的醫療衛生事件，而其不一定與藥物治療有因果關系。美國食品藥品監督管理局不良事件報告系統（FAERS）是一個免費公開的用于收集藥品上市后藥物不良事件信息的自發呈報數據庫，常用于開展藥物不良事件的信號挖掘研究［6］。DPP-4 抑制劑上市多年，但是目前僅有基于FAERS數據庫對于DPP-4 抑制劑的大皰性類天皰瘡［7］、肌病［8］、心力衰竭［9］、靜脈血栓栓塞［10］等不良事件的研究報道，還沒有對其關節不良事件相關研究。本研究應用FAERS 數據庫，采用特定的信號挖掘方法，即報告比值比（ROR）法對5 種DPP-4 抑制劑的關節不良事件進行信號挖掘和分析，為該類藥物的臨床安全使用提供依據［11］。

1 資料與方法

1.1 數據來源本研究以“阿格列汀”“利格列汀”“沙格列汀”“西格列汀”“維格列汀”為目標藥物，以“anagliptin”“linagliptin”“saxagliptin”“sitagliptin”“vildagliptin”為檢索詞，時間設定為2006 年10 月16日至2021 年12 月31 日。使用Web 的查詢工具OpenVigil 2.1獲取FAERS數據庫中所有DPP-4抑制劑的不良事件報告，其中含有以上5種DPP-4抑制劑的復合制劑也納入研究，例如：西格列汀/艾格列凈、利格列汀/恩格列凈、二甲雙胍/利格列汀、二甲雙胍/沙格列汀、二甲雙胍/維格列汀、二甲雙胍/西格列汀。

1.2 數據處理從“1.1”得到的數據中篩選所有涉及“關節”的不良事件，同時報告的Role code 設定為“Primary Suspect Drug”“Secondary Suspect Drug”“Concomitant”。由于FAERS 數據存在許多局限性，包括重復和不完整的報告，報告不能確定因果關系，報告中的信息未經來源核實，發生率無法確定，一份報告也可能包含多種藥物和多種藥物不良反應（ADR）。因此，需要對數據進行處理，包括排除重復、非藥物及藥物名稱不確定的報告。收集納入研究的報告中對應的基本信息，包括上報年份、病人性別和年齡、呈報國家等。

1.3 信號檢測方法目前常用的ADR 信號檢測方法主要為比份失衡法，ROR 是比值失衡法中最常用的一種ADR 信號挖掘的方法，其靈敏度較高，且能消除較多偏倚，計算過程使用四格表法［12-13］。當ADR 報告數≥3，且ROR 的95%CI 下限＞1 時，即生成一個可疑信號，ROR值的大小表示藥物與ADR之間的關聯性強弱。本研究采取ROR 法對DPP-4 抑制劑的關節不良事件信號進行分析。

2 結果

2.1 關節不良事件報告的基本信息

2.1.1 關節不良事件報告的年度分布情況 2007—2021 年FAERS 數據庫共報告了使用DPP-4 抑制劑的病人伴隨關節不良事件共1 791份。首個DPP-4 抑制劑是默沙東于2006 年10 月17 日在美國上市的磷酸西格列汀（商品名：捷諾維），上市后1年共計上報了68 份關節不良事件報告。此后2007—2010年關節不良事件報告份數比較平穩，2011 年達到了99份，此后報告份數有一定的波動。2015年時增加趨勢比較明顯，報告數達到了188 份，此后在2019年報告數達到最多為203 份。1 791 份使用DPP-4抑制劑伴隨關節的報告中，阿格列汀3份，利格列汀186 份，沙格列汀119 份，西格列汀1 396 份，維格列汀87份，其中西格列汀的關節不良事件報告數約占所有報告的77.95%，阿格列汀的關節不良事件報告數最少，可能的原因與其上市時間短和上市后使用該藥治療的病人數量較少以及該藥本身的關節不良事件較少有關。見表1。

2.1.2 關節不良事件報告的病人和呈報國家情況在1 791份DPP-4抑制劑的關節不良事件的報告中，排除151 份（占8.43%）未注明病人性別的報告，其余報告中女性（929 份，占51.87%）多于男性（711份，占39.70%）。關節不良事件報告病人的年齡分布（年齡缺失的報告除外），30～50 歲的報告數約占總數的8.93%，＞50～75 歲的報告數約占總數的40.82%。關節不良事件報告主要呈報國家數據分析結果如下（未知者除外）：美國1069 份（59.69%），加拿大266 份（14.85%），兩國呈報數量合計占比74.54%。見表2。

2.2 DDP-4 抑制劑關節不良事件情況DDP-4 抑制劑的關節不良事件按照國際醫學用語詞典（Med-DRA，24.0 版）中的首選術語進行分類統計，結果顯示5 種DPP-4 抑制劑關節不良事件的類型和數量存在一定的差異，見表3。這些關節不良事件中阿格列汀上報份數最少，主要類型為類風濕性關節炎和多關節炎；利格列汀主要類型為關節痛、關節腫脹和類風濕性關節炎，占該藥關節不良事件報告總數的91.40%；沙格列汀主要類型為關節痛、關節腫脹、關節剛度、類風濕性關節炎，占該藥關節不良事件報告總數的93.28%；維格列汀主要類型為關節痛、關節腫脹和類風濕性關節炎，占該藥關節不良事件報告總數的93.28%；西格列汀的關節不良事件上報份數最多，所涉及的種類也最多，主要為關節痛、關節腫脹、類風濕性關節炎、關節剛度和關節損傷等。同時由表中可知除阿格列汀外其余4 種DPP-4 抑制劑的關節不良事件中均包括關節痛、關節腫脹和類風濕性關節炎。

表1 2007—2021年5種二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑關節不良事件報告1 791份的年度分布情況/份

2.3 主要關節不良事件信號檢測結果比較采用ROR 法對5種DPP-4抑制劑的主要關節不良事件進行信號檢測。以阿格列汀的類風濕性關節炎不良反應的ROR 計算為例：通過OpenVigil 2.1 獲取研究時間范圍內的FAERS 中阿格列汀的不良事件報告數據，統計匯總后得到阿格列汀的類風濕性關節炎不良反應的數量為2 例，其他不良反應數量為34 890 例；其他藥物類風濕性關節炎不良反應的數量為84 例，其他不良反應數量為9 182 205 例。按照ROR 計 算 公 式，得 到ROR 值 為6.266［95%CI：（1.542，25.471）］。可疑信號按照ADR 報告數≥3，且ROR 的95%CI 下限＞1 的條件進行篩選，結果顯示：僅關節痛、關節腫脹、多關節炎在西格列汀中出現可疑信號；同時西格列汀的藥品說明書中有使用期間可能出現關節痛的風險警示，而對于關節腫脹、多關節炎未出現在說明書中。見表4。

表2 5種二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑關節不良事件報告1 791份的基本情況

表3 5種二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑關節不良事件報告1 791份情況

3 討論

3.1 DPP-4 抑制劑國內使用情況自2009 年9 月首個DPP-4 抑制劑西格列汀進入國內市場以來，該類藥物在我國降糖藥市場占據舉足輕重的地位。根據國內7 個城市87 家樣本醫院的數據，2014 年1月至2018 年12 月樣本醫院DPP-4 抑制劑銷售額為1 642.81 萬元。排名前3 位產品為西格列汀銷售額為828.63 萬元、沙格列汀銷售額為393.12 萬元、維格列汀銷售額為188.15 萬元，市場份額分別為50.44%、23.93%和11.45%［14］。其中，西格列汀占DPP-4 抑制劑一半以上的市場份額，其他產品較同期也都保持較高的增長速度，由于該類藥物的巨大市場潛力使得國內各大廠家爭相效仿。

3.2 DPP-4 抑制劑關節不良事件發生的可能機制隨著DPP-4 抑制劑的廣泛應用，使用該類藥物的病人發生關節不良事件的報道越來越多。2015年國家食品藥品監督管理總局也發布警示：DPP-4抑制藥可能會引起關節痛，嚴重時致殘，關節痛開始出現的時間不等，可為用藥第1天至用藥后數年；通常停藥后1 個月內癥狀緩解，重新開始使用同一藥物或其他DPP-4 抑制藥后，部分病人再次出現重度關節痛［15］。目前，發生嚴重關節疼痛最多的是西格列汀，可能與其是第一個上市的DPP-4 抑制藥且應用最廣泛有關。研究顯示，DPP-4 抑制劑誘發關節炎的病理生理學可能與其藥理作用機制有關［16］。血漿DPP-4 水平與血漿C 反應蛋白（CRP）水平呈負相關，與骨關節炎病人相比，類風濕關節炎（RA）病人血漿DPP-4 水平降低［17］。同時，除了GLP-1 之外，DPP-4酶還可以降解幾種細胞因子，包括參與RA誘導的促炎性趨化因子-干細胞衍生因子-1（SDF1）、胰高血糖素超家族、激素等。此外，抑制DPP-4酶不僅增加了SDF-1的表達，還增加了RA滑膜成纖維細胞中基質金屬蛋白酶（MMP）-1和MMP-3的表達，從而加重RA 病人的關節炎癥［16］。在臨床中除了考慮DPP-4 抑制劑和關節不良事件的關聯，還應考慮到糖尿病與骨關節炎相關性。2015 年發表的一項糖尿病與骨關節炎之間關系的系統文獻綜述和薈萃分析顯示，糖尿病與自身免疫性疾病（如類風濕性關節炎）有關［18］。這種相關性可能與體內炎性介質CRP、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子的水平有關［16］。

表4 5種二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制劑主要關節不良事件報告1 791份信號檢測結果

3.3 研究結論本研究基于FAERS 數據庫對5 種DPP-4 抑制劑的關節不良事件進行信號挖掘分析，研究結果顯示：僅關節痛、關節腫脹、多關節炎在西格列汀中出現可疑信號。同時西格列汀的藥品說明書中有關于使用期間可能出現關節痛的風險警示，而對于關節腫脹、多關節炎未出現在說明書中。因此，對于接受這些藥物治療的病人進行隨訪是非常重要的。具體來說，這些不良事件發生率相對較低，通常在易感病人中才會出現；因此，對易感的病人醫務人員應仔細隨訪。服用DPP-4抑制劑的病人如果出現嚴重和持續的關節疼痛，應立刻與醫生聯系。醫生應考慮DPP-4抑制劑是導致嚴重關節疼痛的一個可能因素，在適當的情況下，建議病人停止用藥。同時，對于這類藥物監管機構應加強不良反應監測，及時更新藥物不良事件數據，為藥物的臨床安全使用提供保障。

3.4 研究的不足美國FAERS 數據庫收集了超過千萬份藥物不良事件報告，數據信息量極大，可有效用于藥品上市后安全性風險監測及評價［19］。本研究基于FAERS數據庫對5種DPP-4抑制劑的關節不良事件進行信號挖掘分析，但本研究也存在一定的局限性。Web 的查詢工具OpenVigil 為醫生和藥劑師提供了一個直觀的訪問FAERS 藥物警戒數據的方法。它提供了自定義用戶界面，以解決常見的臨床問題［20］。本研究使用該工具獲取FAERS 數據庫中的數據進行分析，通過這種方法得到藥物警戒的結果原則上不能證明藥物和不良事件的關聯性。常見的臨床實踐目標是盡可能減少對病人的潛在損害，通過OpenVigil 進行研究發現的任何信號，雖然有些不完善，但可以用于提示后期進一步藥物研究。