頸部淋巴結轉移的局部早期下咽鱗狀細胞癌(T1/2N+)治療模式及預后分析：來源于SEER數據庫的結果*

迪力納爾·吾斯曼，黃澤浩,張溪微，李正江，劉紹嚴，安常明

100021北京，國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院 頭頸外科

頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)起源于上皮細胞，是全球第八大常見癌癥[1]。下咽鱗狀細胞癌(hypopharyngeal squamous cell carcinoma，HPSCC)是較少見的HNSCC，發病率僅占HNSCC的3%[2]。下咽的解剖包含梨狀窩、下咽后壁和環后區3個主要結構，其中梨狀窩部位的腫瘤患者比例最高(72%)，其次是環后區(18%)和下咽后壁(10%)[3]。由于該部位的解剖位置與氣道、聲門及食管關系密切，常影響到吞咽及發音功能，患者生活質量極差。近年來下咽癌發病率有所提高，2020年全球下咽癌新發病例有84 254例，死亡病例約有38 599例[4]，且HPSCC的總體5年生存率僅為25.1%[5]。既往研究結果提示年齡、T分期、N分期、下咽后壁部位下咽癌、未對原發腫瘤進行手術治療、更多轉移部位等因素與各分期下咽癌患者的預后相關[6]，早期和晚期下咽癌的瘤內異質性使不經分組的所有分期患者預后分析的準確性降低[7]，而早期HPSCC預后預測相關研究較少。SEER數據庫是目前最大的公開可用癌癥數據庫，約覆蓋美國人口的28%，包含人口統計和癌癥特征的數據。具有多中心、大樣本的SEER數據庫對局部早期下咽癌患者的治療模式分析及預后預測具有重要價值。本研究基于SEER數據庫回顧性分析頸部淋巴結轉移的局部早期(T1/2)HPSCC不同治療模式的生存率及相關預后因素，并建立列線圖模型為其個體化治療提供參考，以期提高生存率。

1 資料和方法

1.1 數據來源

使用SEER*Stat軟件(V8.3.9.2)(https://seer.cancer.gov/)，從SEER數據庫中搜索并下載2004年至2015年HPSCC患者的數據資料，檢索代碼為：“Primary Site:C12.9-13.2,C13.8-C13.9;ICDO-3:8052,8070-8076,8078,8083,8084,8086,8094”。納入標準：1)腫瘤原發部位為下咽部；2)組織病理類型為鱗狀細胞癌；3)依據美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第6版分期指南標準，具有TNM分期，且AJCC分期為T1或T2，N+，M0；4)具有完整的隨訪數據。排除標準：1)排除非第一原發癌；2)臨床病理信息不完整，包括腫瘤部位，治療模式等；3)排除死亡原因未知，失訪或隨訪時間為0個月的病例。納入臨床病理因素包括：年齡、性別、T分期、N分期、腫瘤部位、是否手術、是否放療、是否化療、生存狀態和生存時間。研究主要終點為總生存率(overall survival,OS)和腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival,CSS)。OS定義為診斷至隨訪截止或任何病因死亡的時長(月),CSS定義為診斷至隨訪截止或因腫瘤死亡的時長(月)。非腫瘤相關死亡和失訪患者數據作為刪失數據。

1.2 統計學方法

采用單因素和多因素Cox回歸分析篩選影響疾病預后的獨立危險因素，基于多因素Cox回歸模型，使用R軟件構建患者OS和CSS的預后列線圖。采用一致性指數(C-index)、校準曲線分別對OS和CSS的列線圖的預測能力進行驗證；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線校準曲線指數作為模型評價指標評價列線圖。采用Kaplan-Meier繪制生存曲線，Log-rank法比較組間差異。數據分析由R 4.1.0軟件rms,glmnet,survival,timeROC等軟件包分析完成。P<0.05差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 HPSCC患者臨床病理特征

本研究篩選數據的流程見圖1。從SEER數據庫中提取診斷為HPSCC患者的臨床病理信息和隨訪資料，根據納入和排除標準，嚴格篩選后共納入局部早期下咽鱗狀細胞癌(T1/2N+)患者1 168例。男女比例為4.46∶1，年齡23～94歲，中位年齡為62歲。中位OS為39個月，中位CSS為73個月，最常見的腫瘤部位是梨狀窩(58.1%)。手術治療的患者有187例(16.0%)，其中全喉手術僅有27例(2.3%)，接受化療的患者有917例(78.5%)，接受放療的患者有1 043例(89.3%)。基本臨床信息見表1。

圖1 數據篩選流程圖Figure 1.Flow of the Screening and Selection Process

表1 局部早期HPSCC(T1/2N+)患者臨床病理特征Table 1. Clinicopathological Characteristics of Patients with Early-stage HPSCC and Lymph Node Metastasis(T1/2N+)

2.2 單因素及多因素Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析顯示，HPSCC患者的年齡、T分期、N分期、是否手術、是否放療、是否化療以及治療模式與OS相關(P<0.05)，這些變量被納入構建多因素Cox比例風險回歸模型，多因素Cox回歸分析顯示，年齡、T分期、N分期、是否手術、是否放療以及是否化療是影響HPSCC患者OS的獨立危險因素，且年齡大、T2期、N3期、未手術、未放療及未化療與更差的預后相關。采用單因素Cox回歸分析顯示，HPSCC患者的年齡、腫瘤部位、T分期、N分期、是否手術、是否放療、是否化療以及治療模式與CSS相關(P<0.05)，多因素Cox回歸分析顯示，年齡、腫瘤部位、T分期、N分期、是否手術、是否放療以及是否化療是影響HPSCC患者CSS的獨立危險因素，且年齡大、環后區、T2期、N3期、未手術、未放療及未化療與更差的預后相關(表2)。

表2 OS及CSS的單因素及多因素Cox回歸分析Table 2. Univariate and Multivariate Cox hazard Analyses of Factors Affecting OS and CSS

CharacteristicOSCSSUnivariateMultivariateUnivariateMultivariateHR(95%CI)PHR(95%CI)PHR(95%CI)PHR(95%CI)P Chemoradiotherapy1.347(1.042-1.742)0.0231.354(0.993-1.847)0.055 Radiotherapyonly2.173(1.590-2.971)<0.0012.064(1.412-3.016)<0.001 Others2.421(1.813-3.234)<0.0012.357(1.628-3.350)<0.001

2.3 列線圖模型的構建

將上述與HPSCC相關的獨立危險因素，包括患者的年齡、T分期、N分期、是否手術、是否放療以及是否化療，用于構建OS的列線圖。構建CSS的列線圖則使用患者的年齡、腫瘤部位、T分期、N分期、是否手術、是否放療以及是否化療。結果顯示N分期和是否放療是患者OS的主要影響因素，腫瘤部位和N分期是患者CSS的主要影響因素，列線圖是根據回歸模型中各個影響因素對結局變量的貢獻程度，對每個影響因素的每個取值水平進行賦值，然后再將各個評分相加得到總評分，對應下方可以預測到疾病的2年、3年及5年生存率(圖2)。

圖2 HPSCC患者OS及CSS的列線圖預測模型Figure 2.Nomograms of OS and CSS of Local Early-stage HPSCC Patients (T1/2N+)A.Nomogram of OS;B.Nomogram of CSSOS:Overall survival;CSS:Cancer-specific survival;HPSCC:Hypopharyngeal Squamous Cell Carcinoma.

2.4 列線圖模型評價

使用R軟件計算得出OS和CSS的C-index分別為0.618和0.629，表明預測模型具有一定準確度，預測結果可信。ROC曲線顯示，OS的2、3、5年的AUC分別為0.656、0.639、0.615，CSS的2、3、5年的AUC分別為0.657、0.635、0.623，表明預測模型具有敏感性和特異性(圖3A、B)。進一步繪制校準圖評估建立的模型預測HPSCC發生發展的準確性，列線圖預測HPSCC患者的2年、3年以及5年生存率與實際的2年、3年以及5年生存率具有一定的一致性，校準曲線橫坐標0～1表示發生可能性是0%～100%，縱坐標表示實際概率，即患者實際疾病發生率，圖3C、D表明該預測模型準確可信。

圖3 HPSCC患者的ROC曲線及校準曲線Figure 3.ROC and Calibration Curves for Local Early-stage HPSCC Patients (T1/2N+)A.ROC curves of OS;B.ROC curves of CSS;C.Calibration plot of OS;D.Calibration plot of CSSHPSCC:Hypopharyngeal Squamous Cell Carcinoma;ROC:Receiver Operating Characteristic;OS:Overall survival;CSS:Cancer-specific survival.

2.5 生存分析

患者3年和5年OS率分別為51.4%、41.5%，3年和5年CSS率分別為60.3%、53.8%。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，手術聯合放化療患者的OS和CSS均較單純放療患者高(P<0.001，圖4A、B)。全喉手術患者與其他治療模式患者的總生存率相比差異無統計學意義，分析比較非全喉手術與其他治療方案的生存率時，發現差異有統計學意義(P=0.012)，非全喉手術OS率更高。根據是否應用手術或者化療進行亞組分析，發現手術能明顯改善T1分期腫瘤患者的OS(P=0.046，圖4C)，N1及N2分期的患者使用化療與更好的OS及CSS相關(P<0.01，圖4D、E)。

圖4 HPSCC患者的Kaplan-Meier分析及亞組分析Figure 4.Kaplan-Meier Analysis and Subgroup Analysis for Local Early HPSCC Patients (T1/2N+)A.Kaplan-Meier Analysis of OS;B.Kaplan-Meier Analysis of CSS;C.Kaplan-Meier analysis of OS by surgery;D.Kaplan-Meier analysis of OS by chemotherapy;E.Kaplan-Meier analysis of CSS by chemotherapyAbbreviations as indicated in Figure 3.

3 討 論

下咽癌的治療方法包括手術、放療、化療、靶向及免疫治療等[8]。對于晚期下咽癌，各指南就如何選擇手術、誘導化療或者同步放化療存在分歧，相關研究較多[9-10]。根據2021年中國臨床腫瘤學會指南，早期下咽癌應采用手術或單純放療的單一治療模式，二者總體療效相近，然而對于局部早期(T1/2)伴淋巴結轉移的患者，因無論首選手術或放療一般都可保留喉功能，因此分歧較大。

本研究中，我們首先分析了局部早期HPSCC患者的預后影響因素。與之前的報道一致[11]，環后區腫瘤是影響患者預后的獨立危險因素。環后區腫瘤較少見，由于其癥狀不明確，位置特殊，發現時多出現在晚期，淋巴結轉移率較高，因此預后更差[12]。曹軼倓等[13]發現，不同解剖亞區的腫瘤患者預后有差異(P<0.001)，其中梨狀窩部位腫瘤患者5年OS率為50.6%，環后區部位腫瘤患者5年OS率最低為27.4%。另外本研究發現年齡是重要的預后影響因素，年齡≥60歲與預后不良相關，可能原因是老年患者往往合并癥更多，且傾向于接受更保守的治療，因此生存率可能更低。

保喉治療是國外下咽癌治療的熱點，因此本研究中絕大部分患者(84.0%)未接受手術治療。雖然僅有187例(16.0%)患者進行手術治療，但是手術患者較非手術患者有較高的總體生存率(HR:0.801,95%CI:0.663-0.969,P=0.022)，該結果與基于美國國家癌癥數據庫的研究結果一致[14]，該研究表明手術聯合輔助治療(輔助放療或化療)相比聯合放化療預后更好(HR:0.72,95%CI:0.64～0.80,P<0.001)，手術的綜合治療使患者收益。另外一項包含6 647例下咽癌患者的回顧性綜述研究發現，聯合手術及放療的患者有最高的總生存率(48.5%)[15]，也有研究表明局部晚期下咽癌手術治療可提高患者的生存質量[16]。以上結果提示，對于可切除而能保喉的下咽癌患者，手術仍然是更好的選擇。

早期下咽癌可采用保留喉功能的手術治療，有研究表明保喉手術不縮短生存時間，采取適當的切除范圍，選擇合適的修復方式有利于患者獲得良好的喉及下咽功能，提高生存質量[17]。徐偉等[18]的研究發現喉功能保留與不保留組相比生存率更高(P=0.021)，本研究中全喉手術比例較低，僅有27例(2.3%)，這和原發腫瘤較小及非手術治療患者比例高有關，絕大部分患者可以保留喉功能，而且全喉手術患者與其他治療模式患者的總生存率相比差異無統計學意義，因此應當謹慎對待這類患者的器官切除。而分析比較非全喉手術與其他治療方案的生存率時，發現差異有統計學意義(P=0.012)，非全喉手術OS率更高。亞組分析發現手術能明顯改善T1分期腫瘤患者的OS(P=0.046)，而不能明顯改善T2分期腫瘤患者的OS，進一步分析發現原因可能是T2分期腫瘤患者中有24例為全喉手術。也就是說針對伴淋巴結轉移的T1或T2期HPSCC患者，保留喉咽功能的手術模式更有利于改善生存。總之保喉手術治療應進行完整的術前評估，制定個體化的綜合治療方案[19]。

本研究發現，在美國放化療為最常見的治療方式(65.0%)，其次是單純放療(10.2%)以及手術聯合放化療(9.7%)，其中化療的患者較未化療的患者生存率更高，差異有統計學意義(78.5%vs21.5%,P<0.001)，這可能和腫瘤轉移性強有關，局部早期病變即可出現頸部淋巴結轉移，化療后可能降低其轉移風險。一項Meta分析表明與單純放療相比，同步放化療可實現更高的局部控制率并提高生存率[20]。而另一項研究在同步放化療前加用誘導化療，較單純同步放化療提高晚期下咽癌的生存率[21]。陶磊等[22]分析2003～2007年與2010～2014年2個5年間收治的下咽癌患者生存預后改變時發現，后5年組誘導化療的應用率顯著增高，這在提高喉功能保留率的同時，提高了局部晚期患者的生存率。對于本研究入組的患者，特別是N1、N2患者加用化療明顯改善預后，同時應考慮誘導化療在這部分患者可能獲得的效益。

本研究表明，各治療模式比較中，手術聯合放化療的生存率相較于其他治療模式更高，尤其是與單純放療相比差異有統計學意義，程翠等[23]的研究發現手術聯合放化療組與放化療組的晚期下咽癌患者OS率相比差異有統計學意義，與Garneau等[24]的研究結果一致，說明手術聯合放化療可在一定程度上改善患者的生存。由于下咽癌發病率低，大多數研究和臨床試驗同時納入喉部和下咽部原發性腫瘤患者，然而喉癌和下咽癌之間可能存在治療方式選擇及治療效果的差異，缺乏僅針對下咽癌患者的臨床試驗數據。

本研究通過SEER數據庫得到HPSCC的獨立危險因素后，基于腫瘤患者年齡、T分期、N分期、是否手術、是否放療及是否化療，首次構建了一個針對局部早期HPSCC(T1/2N+)的列線圖預測模型。本研究建立的列線圖預測模型能夠通過整合不同臨床特征對應的評分，進而得到終點事件的概率，該列線圖將幫助臨床醫生做出更好的臨床決策并為患者提供后續監測。

本研究有一定的局限性，首先SEER數據庫中一些重要信息不完整，如頸淋巴結清掃狀況、病理切除邊緣、生物標志物檢測結果等病史；其次無法獲取放療的具體信息，如每日劑量、輻射場參數、總劑量及是否術后同步放化療等；無法獲取關于化療方式、化療藥物類型或劑量的詳細信息，例如是否誘導化療、同步化療或輔助化療，這可能導致信息偏差并可能影響變量的HR值；未能獲得腫瘤組織HPV狀態來分析HPV感染對治療方式及生存的影響；最后，本研究排除了一些隨訪缺失的病例，可能導致預測結果的偏差。

綜上所述，本研究利用SEER數據庫進行回顧性分析，發現年齡、T分期、N分期、各治療方式是影響HPSCC患者生存率的獨立危險因素，手術聯合放化療治療局部早期下咽鱗狀細胞癌(T1/2N+)可改善患者OS率及CSS率。

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doi：10.3322/caac.21731.