基于磁共振加速器肺癌自適應放射治療劑量計算精確性初探*

劉敏，廖雄飛，袁珂，黎杰，王培，姚杏紅，李廚榮，譚庭強，牛剛，馮璽

610041成都，四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫學院 放射腫瘤學四川省重點實驗室

2017年，荷蘭烏德勒大學率先將磁共振加速器Unity應用于骨轉移患者的臨床治療，證實利用磁共振影像引導進行精確放療的可行性[1]。隨后磁共振加速器Unity進入人們的視野，并且掀起了相關臨床研究的熱潮[2-3]。目前，在Unity上已開展了包括前列腺、直腸、膀胱、肺和肝等多個病種和部位的臨床治療[4-7]。與傳統CT圖像對比，MR的優點在于它的優越軟組織對比度和成像無電離輻射[8-9]。自2018年開始，國內多家大型放射治療中心相繼開展Unity臨床試驗，2021年投入臨床應用[10-12]。

另外,磁共振加速器提供兩種在線自適應放射治療模式:自適應位置(adapt to position,ATP)和自適應形狀(adapt to shape,ATS)。醫師可根據放療前磁共振掃描與參考圖像的配準結果,以及患者靶區的變化情況選擇計劃放療模式。一般而言，在靶區形狀及位置變化不大的情況下，選擇ATP模式；在靶區形狀及位置變化較大的情況下，選擇ATS模式。ATP模式下放射治療計劃計算是基于CT影像中電子密度進行劑量計算，而ATS模式下是基于磁共振影像進行計算，然而磁共振圖像由于缺乏電子密度信息不能直接在放射治療計劃系統(treatment planning system，TPS)中進行劑量計算和優化。

目前，臨床應用ICRU46號報告[13]推薦的電子密度值和基于CT影像的平均電子密度[14]兩種方案解決此臨床問題。根據ICRU46號報告，人體中每個結構均有推薦的電子密度值，然后通過對MR影像中結構強制賦值推薦的密度信息的方式，實現MR的劑量計算。另外一種方案是磁共振加速器治療之前，會有CT參考計劃，在當前ATS流程中系統會將CT參考計劃中各個結構的平均電子密度，自動賦值給MR影像中關聯結構，也可以實現MR的劑量計算。但是由于賦值的是平均電子密度信息，而不是MR影像中每個點的電子密度信息，因此可能會給劑量的計算帶來不確定性，特別是肺這種密度不均勻的介質。本研究擬探討使用磁共振加速器ATS模式治療肺癌患者時，基于MR影像進行劑量計算的精確性影響因素，檢驗CT平均電子密度的方法在MR上計算肺癌立體定向體部放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)計劃所導致的劑量計算偏差，評估此種方式在臨床應用的可行性，為臨床提供參考。

1 材料與方法

1.1 磁共振加速器系統(MR-Linac，Unity)

磁共振加速器系統(MR-Linac，Unity)是醫科達(Elekta)公司與飛利浦(Philips)公司聯合研發將MR與加速器有機結合的一套先進的放射治療設備[15-16]。MR部分磁場強度1.5 T，孔徑70 cm；加速器部分為7MV FFF X射線，劑量率425MU/min，80對高速多葉光柵最大射野范圍22 cm×57 cm且運動方向固定(頭腳方向)，源軸距143.5 cm，機架為滑環結構安裝在磁共振外部的軌道上，配備MV-EPID成像系統，治療過程中采用靜態調強Step and shoot模式。

1.2 一般資料

回顧性分析本院2021年6～11月已完成SBRT治療的13例單個靶點肺癌患者影像資料，腫瘤體積7.2～96.6 cm3，5例中央型，8例周圍型。將所有患者CT影像以及勾畫結構信息文件通過網絡傳輸至Unity磁共振加速器計劃系統Monaco 5.40。

1.3 基于磁共振加速器肺癌自適應放射治療流程

磁共振加速器肺癌自適應放射治療一般分兩步，即參考計劃設計(圖1)和患者當日治療(圖2)。在當日治療時，如果腫瘤在MR影像和參考CT計劃相比無形態變化，則進行ATP修正；如果腫瘤在MR影像和參考CT計劃相比有形態變化，則進行ATS修正，ATS模式下醫師在MR上在線修改或重新勾畫靶區和危及器官的輪廓，物理師在MR影像中進行新的計劃設計與優化。由于MR圖像缺乏電子密度信息不能進行劑量優化和劑量計算，因此需要從參考計劃中CT圖像獲取平均相對電子密度的方式來人工賦予MR圖像上各危及器官電子密度，從而能夠在MR圖像上進行劑量計算。

圖1 參考計劃設計Figure 1.Design of the Reference Plan

圖2 患者當日治療流程Figure 2.Process of Patients’ Daily Treatment

1.4 研究方法與計劃設計、評估

基于形狀修正的ATS放射治療過程中，在線計劃計算MR圖像不能直接進行劑量計算和優化，TPS一般默認將CT參考計劃中器官的平均密度賦予給MR上同一器官的方式在MR上進行近似的計算。本研究在TPS中先進行CT參考計劃的優化設計(reference plan,RP)，記錄為RP組計劃，然后在不改變射野的前提下，將器官的平均電子密度值手動強制賦值給器官，再重新進行劑量計算(new plan,NP)，記錄為NP組計劃(圖3)，模擬在ATS流程中MR上的計算。通過統計學方法比較RP組與NP組放療計劃各參數差異。

圖3 CT賦值前后對比Figure 3.CT Images before and after AssignmentA.Origin CT image;B.CT image after assignment

利用核磁加速器Unity配置計劃系統Monaco 5.4(Elekta AB,Stockholm,Sweden)進行計劃設計，計劃系統采用GPUMCD 劑量計算引擎，可以準確計算出磁場下電子的劑量分布，同時GPU硬件對計算進行加速。計劃設計中采用靜態調強(Step And Shoot)，7MV FFF技術，計算網格為2 mm，射野布置采用計劃設計中普遍接受的“就近原則”，根據靶區的具體位置，布置相應的射野，使得射線盡可能穿過較少的人體組織到達靶區。射野數目為9～11個，射野須避開治療床兩側高密度區域(110°～135°和 239°～255°)，以及在0°～30°之間避開紅色核磁線圈區域，子野數目不超過120個。處方劑量50 Gy，5分次。與RP組計劃相比，NP組靶區、肺、心臟、脊髓、肋骨及軟組織等危及器官的相對電子密度均為該器官的平均電子密度，射野參數均不變，重新計算劑量分布生成新計劃。

根據AAPM的TG101報告評價靶區與危及器官的限量[17],計劃要求處方劑量80%劑量線盡可能覆蓋靶區并且適形，最大劑量不超過處方劑量125%；統計的劑量學參數主要包括計劃靶區(plan target volume，PTV)的適形指數(conformity index，CI)[18]、均勻性指數(homogeneity index，HI)、D2%、D98%、D90%和梯度指數(gradient index，GI)[19]，患側肺V5、V20和Dmean，脊髓D1cc，心臟Dmean，肋骨D1cc、D2cc和Dmean；Dx%表示x%體積對應的劑量；Vy表示接收Y劑量對應的體積；Dmean表示平均劑量；Dzcc表示Z立方體積對應的劑量。

CI代表處方劑量對靶區的包裹程度，定義如下：

(1)

其中VCTV,ref表示處方劑量包裹的靶區體積，VCTV表示靶區體積，Vref表示處方劑量包括的體積，CI值越大越接近1，表示靶區劑量適形度越好。

GI代表劑量的跌落程度，值越小越接近1表示劑量跌落越快，定義如下：

(2)

其中V50%ref表示50%處方劑量包裹的體積，V100%ref表示100%處方劑量包裹的體積，GI表示50%處方劑量包裹的體積與100%處方劑量包裹的體積的比值。

HI代表靶區內的均勻程度，值越小越接近1表示靶區劑量越均勻，定義如下：

(3)

其中D5%表示靶區內5%體積所對應劑量，D95%表示靶區內95%體積所對應的最小劑量，HI是兩者的比值。

1.5 統計學方法

使用SPSS 25.0進行數據分析。數據經正態性檢驗,符合正態分布的用均數±標準差表示，采用配對t檢驗；不符合正態分布的采用Wilcoxon秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組PTV及危及器官劑量學參數對比

RP和NP兩組PTV和危及器官劑量學參數對比結果(表1)顯示，PTV劑量學參數D2%、D90%、D98%、CI和GI的差異均有統計學意義(P<0.05)，HI差異無統計學意義(P=0.94)；危及器官包括患側肺(V5、V20、Dmean)、脊髓(D1cc)、心臟(Dmean)和肋骨(D1cc、D2cc、Dmean)的劑量學參數差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組計劃比較而言，靶區中劑量分布存在著明顯差別，而對于危及器官而言劑量分布差別相對較小。

表1 RP組與NP組計劃靶區和危及器官劑量學參數統計學結果Table 1. Dosimetric Parameters of Targets and Organs at Risk in the Reference Plan and the New Plan

TargetandorganatriskParameterReferenceplanNewplantPAffected-sidelungV5(%)33.51±12.2933.20±12.291.290.22V20(%)11.40±5.0911.57±5.271.650.12Dmean(Gy)7.32±2.797.33±2.810.390.70SpinalcordD1cc(Gy)7.67±4.587.72±4.601.650.13HeartDmean(Gy)4.20±2.834.22±2.841.520.16RibsD1cc(Gy)36.05±3.9036.02±4.00.310.76D2cc(Gy)34.11±4.2933.99±4.431.030.33Dmean(Gy)24.58±12.2424.55±12.380.430.68

2.2 兩組PTV和危及器官劑量學參數的相對偏差

以RP組計劃劑量學參數作為參考，NP組PTV和危及器官劑量學參數相對偏差分別如圖4和圖5所示。PTV的D2%、D90%、D98%、CI、HI和GI的平均相對偏差和偏差范圍分別為3.2%(-0.52%～7.42%)、2.13%(-1.16%～6.53%)、2.71%(-0.31%～6.67%)、2.57%(-8.57%～5.17%)、0.09%(-3.91%～4.80%)、5.48%(-20.35%～13.61%)；危及器官患側肺V5、V20和Dmean，脊髓D1cc，心臟Dmean，肋骨D1cc、D2cc和Dmean的平均相對偏差和偏差范圍分別為0.83%(-7%～3.74%)、1.46%(-5.92%～8.49%)、0.17%(-1.66%～3.04%)；0.72%(-2.43%～1.79%)；0.58%(-1.07%～2.72%)；0.12%(-2.43%～1.79%)、0.04%(-2.98%～1.53%)、0.33%(-2.05%～0.79%)。基于平均密度的方式進行計算，與原參考計劃(RP 組)比較，所導致的靶區劑量參數的偏差要大于危及器官參數的偏差。對于靶區中劑量參數GI所導致的偏差最大達到了20.35%，而危及器官中最大偏差在于肺組織V20，其偏差最大為8.49%。

圖4 靶區劑量學參數相對偏差Figure 4.Relative Deviation in Dose Parameters of Targets with Respect to the Reference Plan

圖5 危及器官劑量學參數相對偏差Figure 5.Relative Deviation from the Reference Plan in Dosimetric Parameters of Organs at Risk

3 討 論

相對于傳統加速器而言，磁共振加速器系統將1.5T診斷級磁共振成像掃描儀、7MV直線加速器結合在一起，其優勢在于：1)MR具備優異的軟組織對比度和功能成像能力，每次治療前進行MR掃描，醫師可以根據MR影像中腫瘤體積的變化及時調整放療方案，真正實現對每位患者每次放療的實時個體化，對提高腫瘤控制率及降低毒副反應具有重要的臨床意義；2)對關鍵結構的可視化在放射治療靶區以及危及器官的準確勾畫方面具有重要意義，可更好地保護危及器官，降低并發癥發生率；3)在線MR監控系統，可獲取患者治療前、治療中、治療后實時影像，對醫師判斷靶區是否脫靶，危及器官是否得到有效保護具有重要參考意義；4)由于MR無輻射，磁共振影像獲取的過程中，患者不會接受多余的劑量照射。Unity(MR-Linac)是MR與加速器有機結合的產物，其1.5T的磁場與加速器的整合能提供高軟組織對比度圖像，可以在治療過程中準確提供病灶位置，讓圖像配準更直觀、更準確；同時在治療過程中可實時進行腫瘤成像，顯示靶區運動狀況，進一步減小PTV的外放范圍，進行更精確的運動管理；另外，成像過程中無電離輻射可以減少正常組織損傷、降低輻射致癌風險。與傳統加速器治療流程相比，Unity治療流程差異較大[20-23]，Unity是按照在線自適應放射治療流程設計的，分為基于位置修正(ATP)和基于形態修正(ATS)的兩種在線自適應放射治療模式。ATP模式一般適用于腫瘤形態無變化情況，根據圖像配準結果，修正擺位誤差，由于磁共振加速器治療床不能移動，根據需要調整多葉光柵和治療等中心的位置來實現圖像引導放射治療，重新進行劑量生成可執行在線計劃。ATS模式主要是修正靶區和危及器官的形態誤差，醫師在MR上修改或重新勾畫靶區和危及器官的輪廓，同時將CT上對應的器官平均電子密度填充到MR圖像上，并在MR圖像上重新進行劑量優化和劑量計算生成可執行在線計劃。

本研究利用定位CT圖像，進行計劃設計，然后將器官的平均電子密度值強制賦值給器官，在不改變射野的前提下，再重新進行劑量計算(NP組)，模擬磁共振加速器肺癌自適應放療ATS過程中運用平均相對電子密度替代組織器官原有電子密度的計算方式。結果顯示，NP組靶區(PTV)劑量學參數D2%、D90%、D98%、CI和GI與RP組的差異均有統計學意義(P<0.05)，HI差異無統計學意義(P>0.05)；而兩組危及器官包括患側肺(V5、V20、Dmean)、脊髓(D1cc)、心臟(Dmean)和肋骨(D1cc、D2cc、Dmean)的劑量學參數差異均無統計學意義(P>0.05)。圖4和圖5結果反映出NP組危及器官除患側肺以外，劑量偏差均在3%以內，靶區劑量學參數相對偏差最大達20.35%；患側肺劑量學參數相對偏差最大達8.49%。偏差越大，放療計劃系統中計算劑量與患者實際受照情況差別越大，不利于患者的實際受量評估，會極大影響患者的進一步治療。Prior等[24]應用體密度賦予MR圖像進行肺癌計劃劑量計算精度的研究，發現劑量誤差大于5%，結果與本研究相近。國內外文獻尚無應用平均相對電子密度賦予MR圖像進行劑量計算精確度的相關報道，本研究結果發現在肺癌SBRT病例中應用此方法靶區劑量誤差可能會超出臨床允許的5%劑量偏差范圍，分析原因可能是應用患側肺平均相對電子密度時，誤差偏大，在肺組織中實際存在支氣管等較高密度和肺泡較低密度結構密度，應用平均值將很大程度改變組織的原有結構密度，從而造成劑量偏差。

放射治療的過程是射線從靶區附近多個角度出發，然后向靶區集中，使得靶區獲得處方受照劑量的過程，其中射束要穿過多個人體正常器官才能到達靶區。射束與經過的物質發生相互作用，實現劑量的沉積，而與物質發生相互作用的大小，取決于物質的相對電子密度。在RP組中，射束所經過的每個點的電子密度不一定相同，但是都是按照每個點的實際電子密度進行計算，而本研究在模擬Unity磁共振加速器在MR中進行計算時，不再是按照每個點的實際電子密度計算，而是按照器官的平均電子密度進行計算。

人體其他組織，例如骨、直腸、膀胱以及肝臟等組織，器官內電子密度變化一般較小，應用平均電子密度進行計算，其計算結果會相差不大，劑量偏差較小，在臨床可接受的5%范圍內。國內外有多項類似研究[25-29]，韓勝[30]、Andreasen[8]、Prior[31]、Christiansen[20]等應用電子密度賦予MR圖像進行宮頸、鼻咽、胰腺和前列腺等部位劑量計算精度的研究，結果發現劑量計算誤差在臨床可接受范圍以內；但是對于肺組織而言，肺組織內電子密度變化較大，其中電子密度較大的支氣管等結構密度可達1.1～1.2 ED，而對于肺泡等結構電子密度在0.1～0.2 ED之間，根據ICRU46號報告給出的人體肺組織平均電子密度推薦值為0.26 ED[13]。在不改變射野出束條件的前提下，如果此時按照平均電子密度重新進行劑量計算，計算結果與實際情況下CT劑量計算結果比較會出現較大偏差。由于靶區位于肺組織中間，射束從多個角度穿過肺組織，最終集中于靶區，因此對于靶區的影響最大。從本文研究結果來看靶區劑量參數CI偏差達到8.57%，而GI所導致的偏差最大達到了20.35%，遠遠超出了臨床上能接受的范圍。對于危及器管脊髓、心臟以及肋骨而言，射束大部分都沒有經過肺組織就到達器官，而且脊髓、心臟以及肋骨等器官內本身電子密度變化不大，因此脊髓、心臟以及肋骨劑量偏差較小，均在3%以內。而肺組織由于本身電子密度變化較大，其劑量參數V20偏差最大達到了8.49%。

值得一提的是，在本文的研究范疇內，患者并沒有實際進行治療。文中回顧性將肺癌患者的數據導入磁共振加速器計劃系統(Monaco 5.4)，然后采用模擬在線MR計算的方式來進行計算，聚焦于TPS中肺癌在線MR計劃運算的精確性問題。同時也排除了定位偏差、患者器官運動和形態、體積等的變化帶來的干擾。

綜上所述，在磁共振加速器ATS過程中肺癌SBRT計劃劑量計算精確性研究中，肺腫瘤或正常肺組織上的平均相對電子密度賦值方法可能導致劑量誤差>5%，因此對于在磁共振加速器進行ATS流程，在基于MR的肺癌放療計劃設計時需慎重。對肺組織進行進一步精細化勾畫，更加精確確定肺組織電子密度或尋找新的計劃設計方法將成為新的研究方向。

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