抗谷氨酸脫羧酶65抗體陽性相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變臨床特點分析

高 穎， 黃 瑤， 侯彥波， 劉晶瑤

1988年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項研究中首次描述了谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體[1]，GAD抗體是合成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的限速酶，與多種神經(jīng)系統(tǒng)綜合征相關(guān)，包括僵硬人綜合征、邊緣性腦炎、癲癇和小腦共濟(jì)失調(diào)等。目前關(guān)于GAD抗體相關(guān)的綜合征并不常見，本文現(xiàn)報道1例抗GAD抗體相關(guān)小腦性共濟(jì)失調(diào)(cerebellar ataxia，CA)和1例抗GAD抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)，以加深臨床對本病的認(rèn)識。

1 病例資料

患者1，女，61歲，無業(yè)。主訴視物雙影1 y，走路不穩(wěn)9 m。該患者于入院前1 y無明顯誘因出現(xiàn)視物雙影，左視時明顯，自行口服中藥治療后上述癥狀稍有所好轉(zhuǎn)。9 m前出現(xiàn)走路不穩(wěn)，表現(xiàn)為行走時不能走直線，步距增寬，左右搖擺，并伴有頭暈，病程中無肢體無力，無頭痛及惡心、嘔吐，無意識障礙、抽搐等。既往：糖尿病病史7 y。入院查體：臥位血壓110/70 mmHg，站立位血壓108/70 mmHg，神清語明。左側(cè)眼瞼下垂，雙側(cè)瞳孔直徑3.0 mm，對光反射靈敏，雙眼活動靈活，雙眼可見雙向水平眼震。雙側(cè)鼻唇溝對稱等深，伸舌居中。四肢肌力5級，四肢肌張力正常，雙側(cè)腱反射對稱引出。感覺檢查未見異常。左手指鼻及左側(cè)跟膝脛試驗均欠穩(wěn)準(zhǔn)。右側(cè)霍夫曼征陽性，右側(cè)Chaddock征陽性。昂白氏試驗陽性。無項強(qiáng)，克氏征陰性。輔助檢查：糖化血紅蛋白6.6%，抗核抗體系列、女性腫瘤標(biāo)志物篩查、甲功五項、血常規(guī)、生化、梅毒抗體及抗HIV抗體、風(fēng)濕檢測、血沉、布氏桿菌、纖溶測定等均未見明顯異常。腰椎穿刺提示腦脊液無色透明，顱壓150 mmH2O，蛋白定量 0.42 g/L，腦脊液葡萄糖及氯化物均正常；腦脊液及血清GAD65強(qiáng)陽性，血清抗Sulfatide抗體及抗 GM1抗體弱陽性。影像學(xué)檢查：頭部MRI平掃+彌散及增強(qiáng)掃描：雙側(cè)多發(fā)腔隙性腦梗死、缺血灶；頸椎MRI、胸椎MRI及腰椎MRI平掃提示脊椎退行性變。肺部CT平掃：雙肺下葉限局性肺氣腫，右肺上葉結(jié)核伴鈣化灶。前庭功能：自發(fā)眼震描記(+)垂直向下，較強(qiáng)烈，掃視試驗正常，凝視試驗(+)垂直向下，視跟蹤試驗Ⅱ-Ⅲ型，視動性眼震試驗對稱，位置試驗未見異常，視動中樞檢查未見異常。乳腺及婦科超聲、耳鏡、腹部超聲、骨盆正位片、心電圖未見異常。臨床診斷：小腦性共濟(jì)失調(diào)(抗GAD65抗體相關(guān))，治療上給予甲強(qiáng)龍沖擊治療(起始量500 mg/d，每3 d減量一半)，并序貫減為按體重 1 mg /kg 強(qiáng)的松口服治療3 w出院。出院后3 m隨訪患者癥狀有改善，眼瞼下垂好轉(zhuǎn)，視物不清較前緩解，仍走路不穩(wěn)。

患者2，男，32歲，公司職員。主訴四肢無力5 d，加重伴言語笨拙4 d。該患者于入院前5 d出現(xiàn)四肢無力伴發(fā)熱，可自行行走，4 d前出現(xiàn)言語笨拙，吐字不清，癥狀逐漸加重。病程中無抽搐及排尿困難。既往：病前有感染史。查體：體溫37.1 ℃，血壓140/84 mmHg，神清，構(gòu)音障礙。雙眼球活動自如，雙瞳孔等大同圓，直徑約4.0 mm，對光反射靈敏。雙側(cè)鼻唇溝等深，伸舌居中。四肢肌張力正常，左下肢肌力3級，余肢體肌力4級。四肢腱反射減弱。感覺檢查未見異常。雙側(cè)病理反射未引出。項強(qiáng)3橫指，克氏征陽性。患者入院后仍間斷發(fā)熱，體溫最高達(dá)40.0 ℃，出現(xiàn)發(fā)作性抽搐1次，表現(xiàn)為雙眼向左凝視，四肢伸直，無意識喪失、舌咬傷及尿失禁，癥狀持續(xù)約1 min左右緩解。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞7.09X109/L，中性粒比例86.6%，血肌酐：148 μmol/L，BUN 10.7 mmol/L，尿常規(guī)：蛋白1+，肝功、血糖、抗核抗體系列、纖溶測定、男性腫瘤標(biāo)志物、甲功五項、凝血常規(guī)、梅毒抗體及抗HIV抗體、風(fēng)濕檢測、血沉、布氏桿菌等均未見明顯異常。腰椎穿刺示腦脊液無色透明，顱壓180 mmH2O，潘迪氏試驗+，白細(xì)胞64*106/L，蛋白定量 0.68 g/L，葡萄糖及氯化物正常，腦脊液及血清GAD65抗體陽性，細(xì)胞學(xué)檢查、結(jié)核抗體、隱球菌未見明顯異常。影像學(xué)檢查：頭MRI平掃+彌散：胼胝體壓部異常信號(見圖1)。肺CT提示雙肺炎癥。24 h腦電圖：彌漫性慢波活動夾雜低幅混合頻率，雙側(cè)額顳區(qū)稍多量尖化θ波(見圖2)。臨床診斷：抗GAD65抗體相關(guān)性腦炎，治療上先后給予丙種球蛋白0.4 g/kg每天靜脈注射(療程5 d)，甲強(qiáng)龍沖擊治療(起始量500 mg/d，每3 d減量一半并序貫減為口服)，以及抗病毒等對癥治療3 w后，患者癥狀明顯減輕，吐字較入院時清晰，可在他人挽扶下站立床旁尚不能行走，無發(fā)熱及抽搐發(fā)作。出院3 m后隨訪，患者一般狀態(tài)較好，可正常交流，并獨立下床適當(dāng)活動。

圖1 患者2頭部MRI+DWI胼胝體壓部可見回旋鏢狀異常信號，DWI(A)、T2WI(B)均呈高信號(紅色箭頭標(biāo)注)，T1WI呈低信號

圖2 患者2的腦電圖可見彌漫性慢波活動夾雜低幅混合頻率以及尖化θ波

2 討 論

GAD抗體以GAD65和GAD67兩種構(gòu)型表達(dá)，這兩個構(gòu)型是由不同染色體上兩個不同的基因編碼，在輔因子結(jié)合區(qū)域和C末端的結(jié)構(gòu)域中具有71%同源性[2]，GAD67主要存在于抑制性神經(jīng)元的胞漿中，調(diào)節(jié)GABA的水平；而GAD65錨定在突觸囊泡上，能夠響應(yīng)急性需求而瞬時介導(dǎo)GABA合成，并促進(jìn)含有GABA的突觸囊泡從高爾基體轉(zhuǎn)運至突觸末端[3]。與GAD67相比，GAD65更常見[4]。2015年Manto等根據(jù)一系列相關(guān)的臨床及動物實驗，探討了GAD65在神經(jīng)系統(tǒng)中的致病作用，關(guān)于抗GAD65抗體的發(fā)病機(jī)制有如下幾個可能：(1)GAD65抗體通過抑制GAD酶活性或阻斷GAD65介導(dǎo)的囊泡運輸，干擾了小腦中GABA的釋放，從而導(dǎo)致了疾病的發(fā)生[5]；(2)GABA的持續(xù)減少會引起谷氨酸釋放的增加，從而導(dǎo)致蒲肯野細(xì)胞具有明顯的過度興奮性，出現(xiàn)谷氨酸興奮性中毒；3、不排除T細(xì)胞介導(dǎo)的機(jī)制參與[6]。抗GAD65抗體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和非神經(jīng)系統(tǒng)疾病自身免疫的生物學(xué)標(biāo)志物，GAD65在非神經(jīng)自身免疫疾病中較為常見，包括1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病和惡性貧血等，上述疾病的一種或多種可同時存在于約70%的GAD65神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性患者中[7]。而在神經(jīng)系統(tǒng)中則相對罕見，包括僵硬人綜合征(SPS)、邊緣性腦炎、癲癇和小腦共濟(jì)失調(diào)等，可以單獨或疊加出現(xiàn)，有文獻(xiàn)稱之為 “抗GAD抗體綜合征”。根據(jù)既往文獻(xiàn)報道，GAD65抗體累及神經(jīng)系統(tǒng)不同部位時，其臨床表現(xiàn)也各異，本文介紹的CA多見于女性，平均發(fā)病年齡在58歲，亞急性起病，逐漸進(jìn)展，最常見的臨床表現(xiàn)是步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，其次是肢體共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼球震顫，部分患者還可在發(fā)病后數(shù)年出現(xiàn)SPS癥狀。一般在發(fā)病前會出現(xiàn)持續(xù)性的眩暈，有的也會出現(xiàn)復(fù)視或構(gòu)音障礙[8]。本文中的患者1臨床表現(xiàn)與文獻(xiàn)報道均相符合。另外，CA的腦脊液細(xì)胞數(shù)和蛋白多正常，抗GAD65抗體鞘內(nèi)合成和CSF 特異性寡克隆區(qū)帶陽性常見，頭MRI可顯示正常或小腦萎縮[9]。而AE多以急性或亞急性起病，除出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱等前驅(qū)癥狀外，還包括癲癇發(fā)作，認(rèn)知和近記憶缺損以及精神行為異常，言語障礙、運動障礙、不自主運動、意識水平下降等表現(xiàn)。行頭顱MRI檢查通常在T2加權(quán)像或FLAIR序列上顯示邊緣系統(tǒng)或其他區(qū)域高信號。腦電圖檢測發(fā)現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)額顳區(qū)彌漫性慢波及尖慢波對診斷具有一定提示意義[10]。診斷主要依賴于血清及腦脊液抗體的檢測。本文報道2例患者臨床表現(xiàn)與上述文獻(xiàn)相似，且腦脊液及血清中均檢測到GAD65抗體，結(jié)合相關(guān)輔助檢查，參照2019年的《免疫介導(dǎo)小腦共濟(jì)失調(diào)的分類及診斷》和2017年的《中國自身免疫性腦炎專家共識》，本文兩例患者診斷明確。此外，盡管 GAD65 抗體的自身免疫性通常為非副腫瘤性，但對于腫瘤的可能性也不能完全排除，需積極篩查，雖然這種情況并不常見，但仍要注意此種可能性的發(fā)生，本文中患者腫瘤標(biāo)志物均無明顯異常，經(jīng)過初步篩查未發(fā)現(xiàn)腫瘤，仍建議患者進(jìn)一步行PET-CT等相關(guān)檢查并定期復(fù)診。GAD65抗體相關(guān)疾病除了可與腫瘤合并外，還可與多種自身抗體共存，如抗 NMDAR、抗LGI1、抗 GABAA、GABAB等[11]，另外若合并的抗神經(jīng)元抗體性質(zhì)為副腫瘤性的，則會提示腫瘤的類型以及可能會與預(yù)后相關(guān)，而多重抗神經(jīng)元抗體陽性還會導(dǎo)致臨床癥狀變化或疊加[12]。本報道中的患者1除了GAD65強(qiáng)陽性外，還出現(xiàn)了IgG 型抗體Sulfatide、IgM 型抗體 GM1弱陽性。抗GM1抗體是常見的神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，其陽性通常提示運動神經(jīng)損害多見，而抗Sulfatide 抗體是則是不同于神經(jīng)節(jié)苷脂的一種酸性糖脂，以感覺神經(jīng)受累多見[13]，兩者均屬于抗周圍神經(jīng)膜表面糖脂抗體，與自身免疫介導(dǎo)的急性和慢性多發(fā)性周圍神經(jīng)病有密切關(guān)系。那又如何在并發(fā)多個自身抗體患者身上排除其他抗體影響，從而建立起GAD65抗體與本病的致病性聯(lián)系，2020年Graus等就此問題提出了用于臨床實踐的診斷算法：首先是血清中存在高水平的GAD65抗體，其次是腦脊液中也有GAD65抗體，同時還需證明該抗體是在鞘內(nèi)合成。而本案例診斷為抗GAD65抗體相關(guān)性 CA，是因為血清與腦脊液中GAD65抗體為強(qiáng)陽性，高水平的GAD65抗體使神經(jīng)系統(tǒng)疾病與GAD自身免疫性相關(guān)聯(lián)[14]。

關(guān)于抗GAD65抗體綜合征的治療建議幾乎都來源于小型臨床試驗，就目前現(xiàn)有研究表明，免疫治療是該類疾病的主要治療方法，未接受免疫治療的患者大多出現(xiàn)較高的致殘率[15]。2014年《美國醫(yī)學(xué)會雜志》發(fā)表的一項回顧性研究指出，亞急性期的患者，激素、靜脈注射用免疫球蛋白(IVIg)、血漿置換和利妥昔單抗可作為誘導(dǎo)治療，后續(xù)維持期建議重復(fù)IVIg、長期口服激素或硫唑嘌呤等免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)，且絕大多數(shù)患者遠(yuǎn)期預(yù)后良好；而慢性期患者，免疫治療效果有限，復(fù)發(fā)率較高，且大多遠(yuǎn)期預(yù)后不佳[8]。由此可以斷定，本類疾病的早期診斷及早期治療極為重要，越早治療，患者的預(yù)后可能就會越好。本文2例患者在明確診斷后立即給予免疫治療，患者1因病程長達(dá)1 y，應(yīng)用激素治療后臨床癥狀改善有限；患者2因急性起病入院，早期及時給予免疫球蛋白及激素治療后患者癥狀改善較明顯，預(yù)后較好。其后期療效還需進(jìn)一步隨訪觀察。

綜上所述，GAD抗體相關(guān)的自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床癥狀多樣，血清及腦脊液相關(guān)抗體的檢測至關(guān)重要，臨床上需要引起重視，以達(dá)到早期診治的目的，免疫治療是其主要的治療手段。