老年人圍手術期失眠及管理

王遠青， 尹 超， 王天龍綜述， 詹淑琴審校

根據《第七次全國人口普查公報(第五號)》顯示[1]，我國≥60歲人口為2.6億，占18.70%，其中≥65歲人口為1.9億，占13.50%。與2010年第六次全國人口普查相比，60歲及以上人口的比重上升5.44個百分點，65歲及以上人口的比重上升4.63個百分點。人口老齡化加速。與此同時，年齡≥65歲老年人接受外科手術的比例顯著增加，占全部手術患者的1/4甚至1/3[2]，而美國年齡≥65歲的老年患者占全部手術患者比例則高達50%以上[3]。老年人群中失眠患病率明顯高于其他年齡組人群。據報道，老年人中有40%～70%患有慢性失眠。在合并各種精神和軀體疾病的老年患者中，失眠的患病率進一步升高[4]。失眠在老年人中高發，包括總睡眠時間和睡眠效率的下降、睡眠潛伏期的延長以及睡眠開始后清醒時間的增加[5]。成年人圍手術期急性失眠可高達79.1%[6]，老年人發病率更高。老年人失眠影響日間功能，造成身體和心理健康的惡化。而老年人圍手術期失眠與焦慮抑郁、術后譫妄及創口愈合效率下降等密切相關，并延遲機體恢復，影響生活質量，給患者、家庭和社會帶來沉重負擔。因此，給予老年人圍手術期失眠的充分重視具有重要意義。

1 老年人圍手術期失眠的研究現狀

國外一項針對中青年人關節鏡下髖關節手術的研究顯示，8.8%的患者術前被診斷為失眠，術后失眠的發生率上升為17.8%[7]。與此同時，一項針對年齡≥65歲，平均年齡為76歲的接受選擇性關節置換術的研究發現，圍手術期失眠的發生率為88.1%，其中的34.8%為急性失眠[8]。老年人圍手術期失眠發生率遠高于中青年人。Chung等[9]利用多導睡眠圖(Polysomnography，PSG)客觀地證明了手術后第一周睡眠模式的變化。術后第一夜的總睡眠時間減少，深睡眠時間和快速眼球運動(Rapid Eye Movement，REM)睡眠也大幅度減少，且睡眠效率下降，直至術后第七夜慢慢恢復正常。這些客觀記錄與患者的主觀描述相一致。

2 老年人圍手術期失眠的病因與機制

2.1 老年人圍手術期失眠的因素 影響老年人圍手術期失眠的因素有年齡、性別、手術類型、手術時間、麻醉方式、術后疼痛、焦慮抑郁、疾病因素以及不適應醫院的睡眠環境等[10，11]。人類的生理睡眠結構隨年齡的變化而變化，男性隨著年齡的增長慢波睡眠減少、1期睡眠增加，女性慢波睡眠隨著年齡的增長變化不大[5]。女性圍手術期失眠的發生率比男性高1.5倍[12]。這種差異可能與社會經濟因素、生理因素和心理因素有關。女性較高的雌激素會降低REM睡眠潛伏期并增加REM睡眠時間[13]。夜間手術的患者較日間手術的患者術后失眠的發生率顯著增加，術后出現不良反應和疼痛的比例也增加[14]，可能由于機體在一天中不同時間段的生理狀況會影響麻醉藥物的代謝和相互作用。全身麻醉患者較腰椎麻醉或局麻患者術后更容易出現失眠[15]，可能與全麻患者壓力反應較高及需要更多的麻醉劑和阿片類藥物相關[16]。術后失眠常見于術前睡眠不佳[17]、高齡[18]和有基礎疾病的患者，如阻塞性睡眠呼吸暫停[19]和冠狀動脈疾病[20]可增加圍手術期失眠風險。老年人的多器官衰老和慢性軀體疾病等病理變化，包括關節退行性變、高血壓、糖尿病、癌癥等，會引起疼痛和焦慮抑郁情緒從而進一步影響睡眠[21]。老年人合并的疾病種類越多，失眠的患病率就越高。據報道，80%以上的患者在手術前感到焦慮[22]，術前焦慮抑郁是術后對痛覺敏感的可靠預測因素[23]，而疼痛又可加重圍手術期失眠。失眠與疼痛、焦慮抑郁三者之間可形成惡性循環。圍手術期患者的長時間臥床、不規律的睡眠-覺醒和白天小睡也常導致失眠。術后在醫院內儀器噪音和光線以及侵入性的觀察等也會影響睡眠。在夜間，即使中等強度的光照也會抑制褪黑素的分泌，這可能是醫院失眠高發的因素之一[24]。圍手術期發燒和虛弱對睡眠也有一定的影響。此外，老年人較青年人適應性更差，更難以適應住院的新環境。

2.2 老年人圍手術期失眠的發病機制 圍手術期失眠涉及多種機制，Rosenberg-Adamsen S等報道，圍手術期失眠涉及內分泌、自主神經和炎癥應激反應等多種機制[25]。手術后釋放的一些細胞因子會影響睡眠質量，如腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)和白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)與REM睡眠時間縮短相關[26]。手術導致應激激素的釋放增加，如促腎上腺皮質激素和皮質醇，以及交感神經過度活躍也會擾亂睡眠[27]。Mahanna等發現在麻醉和手術期間會出現褪黑素分泌延遲[28]，并且持續到手術后的第一夜[29]。其原因是由于一些全身麻醉劑，包括異氟醚和丙泊酚可以誘導時鐘基因相位和峰值時間提前或延遲[30]，從而擾亂褪黑素的晝夜分泌節律[31]。麻醉劑氯胺酮可促覺醒并抑制非快眼動睡眠(Non-rapid Eye Movement，NREM)睡眠[32]。術后常用的阿片類鎮痛劑如嗎啡、美沙酮等對睡眠結構有影響，這些藥物能顯著減少深睡眠并增加N2期睡眠[33]。非甾體類抗炎藥也對睡眠有輕微的干擾作用[34]。老年人更加容易受到麻醉劑和鎮痛劑對中樞神經系統的影響[16]，從而導致老年人圍手術期失眠高發。

3 老年人圍手術期失眠的危害

有研究顯示，失眠與免疫功能障礙有關，其機制涉及有白細胞增殖、遷移分布及其活性，以及細胞因子產生、抗體水平、補體激活、細胞粘附分子的表達等異常[35]。術前失眠也是術后疼痛發生的危險因素，可以使急性疼痛的發生率升高約2.4倍[36，37]，而疼痛又反過來加重失眠，二者具有雙向性。圍手術期失眠也增加老年人術后發生認知障礙，老年患者術后發生認知障礙涉及多重機制，如血腦屏障的功能和完整性可因失眠和手術而受損[38]，術前急性失眠會增加促炎細胞因子水平，從而損害認知功能[39]。手術事件本身也會上調外周血漿和海馬中的晚期促炎細胞因子，并誘發或加重神經炎癥反應[40]，機體的炎癥環境反過來會降低睡眠質量[41]，形成惡性循環。由于老年人其自身的生理特點包括多器官功能下降和病理變化，藥物代謝率降低等，使圍手術期失眠對老年人的生活質量和術后康復產生較大的影響。

4 老年人圍手術期失眠的評估

目前沒有專門針對圍手術期患者失眠的評估方法，針對老年人圍手術期失眠的評估可以參照普通老年人失眠的評估方法，也需要依據臨床病史采集、系統性疾病綜合評估、失眠的主觀和客觀評估，以及作息習慣和用藥情況等。此外，圍手術期老年人還應評估手術類型和合并癥等。

4.1 主觀評估 (1)睡眠相關量表評估：用于對失眠癥狀及嚴重程度進行評估，也可根據鑒別診斷需要或可能存在共病選擇相應的量表進行評估。這些量表可用于合并睡眠障礙的篩查、診斷和療效評估。

主觀睡眠質量評估主要通過量表問卷的形式對患者的睡眠狀況進行評估，針對失眠的評估工具包括匹茲堡睡眠質量指數問卷(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)、失眠嚴重程度指數量表(Insomnia Severity Index，ISI)、阿森斯失眠量表(Athens Insomnia Scale，AIS)、睡眠日記等。在臨床研究中，最常用的評估量表是PSQI。PSQI具有較高的信度和效度，可以從7個方面評估1 m內患者的睡眠質量，包括主觀睡眠質量、睡眠潛伏期、睡眠時間、習慣睡眠效率、睡眠紊亂疊加問題、睡眠藥物使用以及日間功能紊亂。分數越高表示睡眠質量越差。ISI是一種用于篩查失眠的自評量表，用于評估癥狀的嚴重程度、對當前睡眠模式的滿意度、失眠程度對日常功能的影響、受試者意識到失眠對自己的影響，以及因睡眠障礙所帶來的沮喪水平。

老年人隨著年齡增長生物節律會發生紊亂，可以用清晨型-夜晚型問卷(Morningness-Eveningness Questionaire，MEG)評估晝夜節律狀況；除了失眠，老年人也是其他睡眠疾病的高發人群，如睡眠呼吸暫停、不寧腿綜合征、睡眠行為異常等，可以采用睡眠呼吸暫停初篩量表(STOP-Bang Questionnaire，Stop-Bang)，Epworth思睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)，協助評估日間思睡程度；國際不寧腿嚴重程度自評量表(International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale，IRLS)，快動眼睡眠行為障礙篩查問卷-香港版(REM Sleep Behavior Disorder Questionnaire-Hong Kong，RBDQ-HK)可以幫助篩查是否存在不寧腿綜合征(Restless legs Syndrome，RLS)和快眼動睡眠期行為障礙(REM sleep behavior disorder，RBD)。

(2)神經精神量表：失眠常共病焦慮抑郁，相關評估的量表較多，針對老年人較常用的有焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)、抑郁自評量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)、綜合醫院抑郁篩查量表(Patient Health Questionnaire，PHQ-9)、廣泛性焦慮自評量表(Generalized Anxiety Disorder 7-Item，GAD-7)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale，GDS)、貝克焦慮量表(Beck Anxiety Inventory，BAI)等。SAS和SDS為自評量表，簡單易行但靈敏度較低，在各類神經癥鑒別中作用不大。PHQ-9、GAD-7也是常用于綜合醫院抑郁焦慮的自評篩查量表。HAMA和HAMD在臨床應用較為普遍，但需經過培訓的醫生將癥狀嚴重程度頻率轉化為評分，因缺乏效率，限制了在大的臨床研究中的應用，該量表整體評分顯示一致性較好，但是每個條目的研究者間一致性和重測信度較低。對圍手術期老年人的情緒評估建議采用老年抑郁量表(GDS)和貝克焦慮量表(BAI)。老年人常伴有認知功能減退，因此可用簡易智力狀態檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評估患者認知水平。

4.2 客觀評估 失眠的客觀檢查主要包括多導睡眠圖(PSG)、多次睡眠潛伏期試驗(Muhiple Sleep Latency Test，MSLT)和體動記錄儀，但這些檢查不作為失眠的必須檢查項目；(1)多導睡眠圖(PSG)：臨床確診單純短期失眠或慢性失眠通常無需應用PSG監測，只有在懷疑合并其他睡眠疾病的失眠時應進行PSG監測以鑒別診斷，治療后還應復查PSG以評估療效；(2)多次睡眠潛伏期試驗(MSLT)：可客觀評估失眠者日間覺醒程度和嗜睡傾向，為明確診斷，日間嗜睡或猝倒的失眠患者應進行MSLT評價，治療后應復查PSG以評估療效。臨床確診為單純短期失眠或慢性失眠者通常無需應用清醒維持試驗評價；(3)體動記錄檢查：用來評估睡眠-覺醒節律。建議使用于晝夜節律失調性睡眠-覺醒障礙，治療后還應復查以評估療效[42]。

5 老年人圍手術期失眠的治療

老年人圍手術期失眠的治療包括病因治療、非藥物療法與藥物療法。病因治療通過治療原發疾病達到改善睡眠的作用。

5.1 非藥物療法 主要包括心理治療、物理治療和中醫治療。(1)心理治療：指確認促使失眠障礙持續化的不適宜行為和認知錯誤，讓患者了解自己對失眠的錯誤認知并重塑有助于睡眠的認知模式。包括睡眠衛生、認知治療、音樂療法、睡眠限制、松弛療法、矛盾意向、刺激控制等。術前充分的溝通可以減少老年人對于手術的擔心以及焦慮抑郁情緒，對圍手術期失眠有改善作用。老年人隨機對照研究發現，認知行為療法可以降低ISI3.6分和PSQI3分，其在治療效果和療效維持時間方面均優于藥物[43]。對于重癥監護室(ICU)的老年患者，單一音樂療法可以改善術后2 d的主觀睡眠質量。在音樂組中可以檢測到褪黑素水平升高[44]，表明音樂療法可能影響褪黑素和皮質醇的分泌，從而改善睡眠質量；(2)物理治療：因具有副作用小的優點，在臨床可接受度較高。常用方法有重復經顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS )、生物反饋療法、光照療法、電療法、磁療法、紫外線光量子透氧療法等。Nardonea等發現在初級運動區(Ml)上進行低頻(1 Hz)rTMS可以有效降低慢性失眠患者的皮質過度興奮，改善運動誘發電位(Motor evoked potential，MEP)振幅變化，從而提高患者的睡眠質量[45]；(3)中醫治療：中醫治療失眠癥以臨床辨證論治為主，配合針灸等非藥物治療方法，并對失眠癥恢復期給予養生指導，促進心身健康的恢復。常用方法有針灸、磁療枕、按摩與導引、刮痧與砭石等。中醫治療失眠通常采用望、聞、問、切四診結合的方法，尋找治療失眠癥的分型依據，為辨證論治提供臨床依據。中醫學認為，失眠的病因主要有外邪所感，七情內傷，思慮勞倦太過或暴受驚恐，亦可因稟賦不足，房勞久病或年邁體虛所致。其主要病機是陰陽、氣血失和，臟腑功能失調，以致神明被擾，神不安舍[46]。

5.2 藥物療法 目前臨床治療失眠的藥物，主要包括苯二氮卓類受體激動劑(benzodiazepine receptor agonists，BZRAs)、褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑和具有催眠效應的抗抑郁藥物等(見表1)。BzRAs包括苯二氮卓類藥物(Benzodiazepines，BZDs)和非苯二氮卓類藥物(NonBbenzodiazepines，NBZDs)。兩者都結合GABAA(gamma aminobutyric acid，γ-氨基丁酸)受體，通過增加α亞基，協同增加GABA介導的氯離子通道開放頻率，促進氯離子內流，從而增強GABA的抑制作用，通過抑制興奮中樞而產生鎮靜催眠作用[47]。苯二氮卓類長期使用與共濟失調、鎮靜、跌倒、骨折、認知功能下降以及依賴性[48]有關，因此苯二氮卓類僅作為老年人失眠二線用藥。褪黑素受體激動劑雷美替胺屬于褪黑素MTl(melatonin，MT)和MT2受體激動劑，能夠縮短睡眠潛伏期、提高睡眠效率、增加總睡眠時間，可用于治療以入睡困難為主訴的失眠以及晝夜節律失調性睡眠覺醒障礙。在圍手術期可以改善睡眠質量而無明顯的副作用。Madsen報導乳腺癌外科手術患者術前1 h口服褪黑素(6 mg)可以提高睡眠效率，并減少術后覺醒時間[49]。在其他研究中褪黑素可以改善睡眠延遲癥狀，減少白天小睡和夜間覺醒的時間[50]，使術后第1日和第2日的總睡眠時間增加。此外，圍手術期褪黑素的使用也可以降低老年患者譫妄的發病率[51]。食欲素受體拮抗劑通過抑制食欲素A和食欲素B與OX1R、OX2R(orexin receptor，OXR)結合，縮短入睡潛伏期，減少入睡后覺醒時間，增加總睡眠時間。失眠患者多伴有焦慮抑郁，曲唑酮是具有鎮靜作用的抗抑郁藥物，在中國和韓國失眠的指南中被推薦用于失眠的治療和失眠伴有抑郁焦慮的患者。因曲唑酮沒有呼吸抑制作用，也被推薦用于睡眠呼吸暫停合并失眠的患者。抗組胺藥物多塞平等非處方藥雖然具有催眠作用且得到了美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的批準，但是現有的臨床研究證據有限，不宜作為治療普通失眠的常規用藥。圍手術期老年人失眠可能會用到右旋托咪定。右旋托咪定是一種擇性α2受體激動劑，可通過內源性睡眠刺激通路發揮鎮靜作用。低劑量(0.1 mg/kg/h)的右旋托咪定可以通過增加術后ICU老年患者的總睡眠時間和N2期睡眠從而改善老年人的主觀睡眠質量[52]。右旋托咪定還可以降低老年人全麻手術后譫妄的發生率[53]。

表1 老年人常用鎮靜催眠藥[42，47]

我們必須認識到，老年人多合并其他慢性疾病，接受多種藥物治療。同時，老年人體內脂肪相對于骨骼肌的比例增加可能會增加藥物分布體積。此外，由于年齡導致的腎功能下降，即使沒有腎臟疾病，也可能延長藥物的半衰期。因此，老年人失眠藥物劑量應從最低劑量開始，并應用于短期緩解，同時增加認知行為治療措施，以實現長期緩解。隨著我國手術患者老齡化的加劇以及對術后康復影響的日益突顯，失眠的診斷越來越受到重視。術前咨詢、術后早期藥物及非藥物的多模式管理可以改善圍手術期失眠，對于提高老年人生活質量、促進手術康復及改善疾病預后具有重要意義。