鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 抑制劑與心房顫動關系的研究進展

詹成創、王紅綜述，李為民審校

心房顫動（房顫）防治迄今為止仍是一個臨床難題，據《中國心血管健康與疾病報告2020 概要》，中國的房顫患者已達487 萬[1]，心房的老化以及隨之而來的結構重構、電重構是房顫發生和維持的基礎，控制房顫的發生、發展本質上需要延緩心房重構及改善病理狀態下異常的離子轉運。越來越多證據表明鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 抑制劑（SGLT2i）可有效改善心房代謝狀態以及房顫狀態下線粒體功能和離子轉運的異常，對其發生發展起到治療和延緩病情進展的作用。

1 SGLT2i 與房顫發病的臨床證據

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）是一種高效的葡萄糖轉運體，位于腎臟近端小管，負責原尿中葡萄糖的重吸收。SGLT2i 抑制SGLT2，減少腎臟對鈉和葡萄糖的重吸收以治療2 型糖尿病。EMPAREG Outcome 研究顯示與安慰劑相比，SGLT2i 恩格列凈可降低38%的主要不良心血管事件的風險。EMPA-REG 試驗的亞組分析顯示與非房顫患者相比，使用恩格列凈對房顫患者尤其有利[2]。DECLARE-TIMI 58 試驗顯示，達格列凈降低了2 型糖尿病高?；颊叻款澥录l生率[3]。一項納入超過15 萬例患者的隊列研究表明，接受SGLT2i 治療的2 型糖尿病患者發生房顫的可能性較小[4]。一項納入2014～2019 年發表的10 項研究的Meta 分析顯示SGLT2i 治療后房顫發生顯著減少。越來越多的證據表明，SGLT2i 的心臟保護作用不依賴于其降糖特性[5]。SGLT2i 能夠平衡Na+和Ca2+穩態，改善線粒體功能，其對房顫的防治機制是多方面的。結合既往的研究[6]，本文總結了STLT2i 對房顫的治療機制如圖1。

圖1 離子紊亂、線粒體功能障礙導致的心房顫動以及SGLT2i 對其治療作用

2 Na+、Ca2+轉運障礙與房顫

離子轉運是心肌細胞電活動的基礎，離子轉運障礙與心律失常密切相關。而大量研究證實，Ca2+轉運與房顫關系最密切。研究表明細胞質內高水平的Na+可通過Na+-Ca2+交換體（NCX）限制Ca2+的外流甚至會反方向促進Ca2+內流[7]。胞漿內高Na+水平通過NCX 途徑增強細胞內Ca2+超載，而Ca2+超載可導致心肌舒張功能障礙，增加心肌細胞興奮性，最終導致心功能障礙和心律失常。因此，細胞內高鈉環境是心律失常產生的重要因素，而SGLT2i 能夠有效降低細胞內的高鈉環境，減少心律失常，尤其減少房顫的易感性及發生率。房顫患者的心房肌細胞Na+、Ca2+的轉運障礙與房顫的發生密切相關。Ca2+轉運障礙導致心房觸發活動增加，電傳導異常以及心房電重構[8]。房顫可激活鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶2（CaMK Ⅱ），活化Ca2+轉運蛋白加速肌漿網Ca2+釋放導致心房肌觸發活動增加，而觸發活動是房顫形成的關鍵機制[9]。房顫導致晚鈉電流增加進而激活NCX，增加細胞內Ca2+水平。房顫可誘導鈉氫交換體（NHE）表達上調。動物研究證實在房性心動過速誘導的犬模型中NHE 上調，NHE1 抑制劑可阻止心房有效不應期的縮短，延緩心房收縮功能的惡化[10]。推測獲益可能與NHE1 抑制劑有效降低了細胞質中的Na+水平有關。

3 SGLT2i 抑制NHE、CaMKII 的活性以延緩房顫進展

SGLT2i 抑制近端小管SGLT2 減少腎臟對Na+和葡萄糖重吸收。研究顯示達格列凈能顯著降低皮膚組織中Na+的含量[11]，經達格列凈治療的2 型糖尿病大鼠模型INa-L顯著降低，達格列凈還可降低離體心室肌細胞中的Na+、Ca2+水平[12]，且該效應不受細胞外葡萄糖水平的影響。心肌細胞無SGLT2受體，因此該研究提示達格列凈可能通過某種未知的機制調節心肌細胞的離子轉運。用NHE1 抑制劑預處理心肌細胞可以消除達格列凈的上述作用，提示達格列凈可作用于NHE1 以降低心肌細胞中Na+水平。在衰老及房顫的心臟中NHE 的活性顯著上調，該變化可以導致Na+超載進而促進房顫的發生[13]。以上研究顯示，SGLT2i 可以通過改善心房NHE 活性上調引起的Na+超載預防房顫。因此，作用NHE 以降低心肌細胞中的Na+水平是SGLT2i 在房顫治療中的重要機制。SGLT2i 還可激活磷酸腺苷激酶（AMPK）參與房顫的防治，有研究顯示達格列凈能夠增加AMPK 的活性以減少心臟成纖維細胞中NHE1 mRNA 的表達。綜合上述研究，NHE 是SGLT2i 新的作用靶點。

SGLT2i 抑制NHE 可能會逆轉心房重構，并通過抑制異常下游NHE 信號傳導減少維持房顫發生的底物。然而另有研究表明抑制NHE1 并不能夠阻止房顫的發生[14]。一些研究表明，給予SGLT2i 可以迅速改善心力衰竭（心衰）患者的心功能。另有研究顯示2 型糖尿病合并舒張功能障礙的患者應用恩格列凈可以迅速并持續改善心臟的舒張功能，且心臟舒張功能的改善并不依賴血流動力學的改變。在心衰患者的心室肌中，恩格列凈能顯著改善舒張期的心室肌張力，而并不影響心臟在收縮期的張力[15]，該研究很可能為SGLT2i 在舒張性心衰的應用提供理論依據。研究還顯示麻醉狀態下，靜脈注射恩格列凈于射血分數保留的大鼠心衰模型體內，可以顯著改善大鼠心室舒張功能，而收縮功能并未受到影響。據此推測，SGLT2i 很可能作用于心室肌的Ca2+調控。然而，其通過何種靶點參與心肌細胞Ca2+調控目前尚不明確。

深入研究發現，在鏈脲霉素誘導的大鼠糖尿病模型中觀察到，接受長達4 周的恩格列凈治療后心肌細胞的Ca2+調節紊亂得到顯著的改善。肌漿網的Ca2+泄漏得到改善，使肌漿網內Ca2+得到恢復。隨后的研究表明，恩格列凈通過使絲氨酸2 808 位點磷酸化RyR2（RyR2-pS2808）的減少和肌漿網Ca2+-ATP 酶2a（SERCA2a）蛋白表達的增加調節病理狀態下心肌細胞的Ca2+轉運以改善心臟功能。心衰患者的心室肌細胞置于恩格列凈中24 h 可顯著降低CaMK Ⅱ的活性[16]，因此，CaMK Ⅱ過度活躍對衰竭心室肌細胞Ca2+轉運的不利影響被SGLT2i 逆轉。但急性（30 min）恩格列凈暴露并沒有改變CaMK Ⅱ活性，也沒有改善衰竭心室肌細胞的Ca2+轉運障礙，而升高的胞漿Na+水平被減弱。因此有學者認為恩格列凈不太可能直接抑制CaMK Ⅱ或RyR2 的活性，更可能是通過減弱Na+超載而抑制CaMK Ⅱ或RyR2的活性[16]。CaMKⅡ的激活可促進心肌壞死，凋亡以及成纖維細胞增殖，是細胞內Ca2+超載及心房重構的重要病理環節；而Ca2+超載是促進和維持房顫形成和發展的重要機制。SGLT2i 對CaMK Ⅱ表現出抑制性作用是其治療房顫的主要機制之一。心房肌纖維化是房顫維持的重要因素[17]。研究顯示SGLT2i 可改善患者和動物模型的心臟纖維化和心肌重塑[18-19]，研究還表明恩格列凈顯著降低了2 型糖尿病大鼠模型電刺激誘發房顫的發生率。其機制與恩格列凈改善心房結構及電重構有關。多項研究表明，CaMK Ⅱ級聯調控Ca2+可能在房顫心房重構中發揮重要作用[20]。恩格列凈還可降低NLRP3 水平，進而減輕心衰小鼠的炎癥反應，延緩心臟纖維化和重構[21]。接受達格列凈治療可改善2 型糖尿病患者的全身代謝指標，減少心外膜脂肪組織（EAT），而EAT 體積與房顫的發生率和嚴重程度密切相關。

4 SGLT2i 改善心臟代謝延緩房顫進展

EAT 是導致房顫發生發展的重要原因，脂肪細胞可以直接調節左心房細胞的電生理特性和離子電流進而誘發心律失常。將左心房心肌細胞與脂肪細胞共培養后發現，脂肪細胞可使左心房細胞的動作電位時程增加90%[22]。脂肪細胞同時導致心房的結構重構。位于心外膜的脂肪細胞可以分泌脂肪細胞因子，影響心房肌細胞生理特性。EAT 細胞還可分泌激活素A、金屬基質蛋白酶以及轉化生長因子β2 促進心房肌纖維化[23]；研究還發現患者EAT含量與血清中金屬基質蛋白酶2 正相關。EAT 會浸潤心房肌，使心房肌去極化發生改變進而影響心房肌電活動的傳導。在房顫患者中，大多數心房可見EAT 浸潤、纖維化和炎性浸潤[24]。

SGLT2i 能夠改善心房肌脂肪浸潤，減少EAT厚度。臨床研究表明，EAT 可分泌大量炎癥因子，如纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。達格列凈能夠顯著減少EAT 體積，同時降低全身炎癥指標[25]。SGLT2i 減少EAT 的沉積可改善心房肌的脂肪浸潤，同時抑制脂肪細胞分泌的炎癥因子及促纖維化因子，改善心房肌纖維化，維持心房肌正常的電活動傳導。心房肌纖維化及因脂肪組織浸潤造成電信號傳導紊亂是房顫產生和維持的重要理論基礎，而SGLT2i 能夠減輕EAT 釋放的促炎、促纖維化因子，同時減輕EAT 的心肌浸潤，以有效阻止心房結構重構所致房顫的發生及惡化。

5 SGLT2i 調節線粒體功能及動力學與房顫

Ca2+是線粒體代謝的關鍵調節因子，線粒體Ca2+單向轉運蛋白（MCU）主要負責舒張期細胞質Ca2+的攝取。在冠狀動脈結扎的梗死后重塑的大鼠模型中，觀察到NHE1 的過度激活與線粒體Ca2+超載有關，Ca2+超載進一步促進線粒體通透性轉換孔（MPTP）開放增加線粒體脆性。Ca2+作為第二信使，參與線粒體三羧酸循環（TAC）；同時Ca2+是ATP合酶和丙酮酸脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶等酶激活的關鍵分子。因此，線粒體的Ca2+轉運失調會減弱整個呼吸鏈中的電子傳遞，減少ATP 的產生。另一方面，Ca2+依賴的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸可以進一步生成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）,以清除累積的活性氧自由基（ROS），通過維持還原型谷胱甘肽來維持氧化和抗氧化之間的平衡。Ca2+還能直接激活過氧化氫酶和谷胱甘肽還原酶，降低過氧化氫，增強超氧化物歧化酶活性[26]。由Ca2+轉運障礙造成的心房肌能量匱乏以及心房肌ROS 增加都是房顫發生發展的促進因素。SGLT2i 會導致細胞處于相對低鈉的環境，上調細胞對Ca2+的轉運能力。

房顫的形成與線粒體代謝障礙引起的ROS 積累和氧化應激密切相關，線粒體功能障礙通過心房肌細胞Ca2+信號通路參與房顫[27]。Ca2+超載通過增強進入呼吸鏈的電子流和抑制鏈上的復合物Ⅰ和Ⅲ來加速ROS 的產生。增加的ROS 氧化Ca2+轉運蛋白如RyR2 和CaMK Ⅱ，誘導這些蛋白過活化，破壞Ca2+穩態[20]。Ca2+穩態的破壞進一步促進線粒體內ROS 的產生，導致惡性循環。因此，健康的線粒體功能是預防房顫形成及發展的關鍵因素。線粒體在融合的過程中如果出現障礙導致融合過程中斷則會引起線粒體代謝紊亂以及能量匱乏[28]。線粒體融合減少或分裂增加會導致房顫相關性線粒體功能障礙。線粒體動力學受Ras GTPases 的一個亞家族調節，而該家族是Ca2+依賴性的[29]。Ca2+超載可阻止線粒體的運動，破壞線粒體動力學。MCU 主要負責舒張期線粒體對細胞質Ca2+的攝取，MCU 的部分阻斷或下調可能通過阻止線粒體Ca2+內流而減弱心房重構[30]。

目前研究認為線粒體代謝的改善是SGLT2i 治療心臟疾病的機制之一，研究表明SGLT2i 可以改善房顫的線粒體代謝障礙和線粒體動力學。在高脂飲食小鼠模型中，卡格列凈通過改善脂肪組織中的線粒體功能和脂肪酸氧化來改善肥胖相關的代謝紊亂[31]；另有研究表明，達格列凈顯著降低肥胖大鼠腦線粒體ROS 的產生和線粒體膜去極化[32]。SGLT2i還能改善線粒體融合和裂變異常。Drp1S616 位點磷酸化水平的升高和S637 位點磷酸化水平的降低是心肌損傷導致線粒體裂變過度活躍的有力指標，研究表明恩格列凈增加AMP/ATP 比例以激活AMPK，AMPK 可降低Drp1 在S616 位點的磷酸化，同時增強了S637 位點的磷酸化，進而抑制異常線粒體分裂。使細胞代謝恢復，改善糖尿病小鼠心肌微血管損傷[33]。恩格列凈還通過抑制線粒體內膜解耦聯，減少ROS 的產生和線粒體Ca2+超載來改善復合物Ⅰ和 Ⅱ的呼吸活動。高脂飲食導致小鼠線粒體融合蛋白2 表達降低，導致腎小管細胞擴張和脫落，經伊格列凈處理細胞16 周后，這些改變發生了逆轉[34]。最近有研究表明SGLT2i 可以使損傷的線粒體功能恢復，改善心房電重構和結構重構，并預防2 型糖尿病大鼠模型房顫的發生[35]。大鼠實驗證實心房增大房顫的誘發率增加，而恩格列凈治療8 周后，大鼠擴大的心房內徑顯著改善。糖尿病大鼠的心房組織線粒體呼吸功能、線粒體膜電位和能量合成障礙。恩格列凈通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體1α，核呼吸因子-1 和線粒體轉錄因子A 的表達來減輕線粒體的生物功能障礙，這三種信號分子是線粒體DNA 轉錄的重要組成部分并且調控ATP 的合成。ATP 合成減少可加速房顫個體的心房重構[36]。因此，最新研究指出SGLT2i 改善線粒體功能，是預防2 型糖尿病相關性房顫發生的重要機制[35]。

6 總結與展望

SGLT2i 在房顫的治療上表現了理想的動物實驗及臨床試驗效果。但作為降糖新藥，SGLT2i 對線粒體功能的改善尚未有更深入的研究。根據現有的研究顯示，SGLT2i 很可能通過阻斷 NHE，調節線粒體Na+和Ca2+水平以改善房顫患者的線粒體功能，以及增強細胞對Ca2+的轉運，降低細胞內的鈣離子水平以抑制房顫致病因子如CaMK Ⅱ、RyR2 的活性，激活AMPK，增加ATP 的合成，延緩心房重構。SGLT2i 在房顫治療機制的研究已取得了較充分的進展。相信隨著更多來自于基礎及臨床的證據公布，SGLT2i 會成為房顫治療的另一策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突