基于影像學(xué)特征構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)評估模型預(yù)測肺結(jié)節(jié)良惡性的研究*

田博，張旭東，王霄，馬婧，陳穎怡，李強(qiáng)，宋爭放

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 胸外科(田博、李強(qiáng))，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)(張旭東)，宣傳科普部(王霄)，預(yù)防部/癌防辦公室(馬婧)，臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)研究部(陳穎怡、宋爭放)

肺癌是全球范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤[1]，在中國，肺癌的發(fā)病率和死亡率都居所有癌癥的首位[2-3]。隨著人們對健康體檢的重視和低劑量螺旋CT(low-dose computed tomography,LDCT)的應(yīng)用，肺結(jié)節(jié)的檢出率日益增高。LDCT分辨率高，但此篩查手段帶來的過度治療和其假陽性問題尚未得到妥善解決，以及由此產(chǎn)生對患者精神和生活質(zhì)量的影響，限制了LDCT的實(shí)用價(jià)值以及在健康體檢人群中的推廣應(yīng)用[4-5]。

臨床上對肺結(jié)節(jié)的良惡性判斷及干預(yù)時(shí)間判斷仍存在很多困難。在所有肺結(jié)節(jié)中，惡性肺結(jié)節(jié)的比例不足5%[6]。在手術(shù)切除的肺結(jié)節(jié)中，大約有30%為良性結(jié)節(jié)[5,7]，這些患者承受了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和手術(shù)后的并發(fā)癥，降低了生活質(zhì)量。過度治療既加重了患者自身的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也造成了社會醫(yī)療資源的浪費(fèi)，如何正確處理肺結(jié)節(jié)逐漸成為困擾臨床醫(yī)生的難題和胸外科領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。

因此，正確識別惡性肺結(jié)節(jié)就顯得特別重要，才能做到早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期治療。一個(gè)準(zhǔn)確實(shí)用的預(yù)測模型可以有效判斷肺結(jié)節(jié)良惡性，進(jìn)而減少良性結(jié)節(jié)不必要的手術(shù)治療。目前有多種用于臨床預(yù)測肺結(jié)節(jié)良惡性的模型，其中以梅奧臨床人員研發(fā)的模型應(yīng)用最為廣泛[8]，福建醫(yī)科大學(xué)的陳椿教授等[9]對原有肺結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測模型進(jìn)行了改良，可以準(zhǔn)確鑒別惡性病變，在保證肺功能的同時(shí)，最大限度切除病變。而基于大樣本量的真實(shí)世界研究有望為肺結(jié)節(jié)良惡性預(yù)測模型提供更為全面的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，推動早期肺癌手術(shù)的發(fā)展。為此，我們回顧2018年1月至2019年12月在四川省腫瘤醫(yī)院行肺部手術(shù)患者的臨床資料，并利用患者的影像學(xué)特征構(gòu)建了預(yù)測肺結(jié)節(jié)良惡性的模型，通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

病例來源于2018年1月至2019年12月在四川省腫瘤醫(yī)院胸外科因肺結(jié)節(jié)行靜脈全麻手術(shù)治療的患者。1)納入標(biāo)準(zhǔn)：因肺結(jié)節(jié)行靜脈全麻手術(shù)治療的患者。2)排除標(biāo)準(zhǔn)：信息缺失或失訪，特別是術(shù)前相關(guān)影像學(xué)檢查缺失的患者。本研究經(jīng)四川省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批號：SCCHEC-02-2019-019)，在中國臨床試驗(yàn)中心注冊(編號：ChiCTR19 00027641)。

1.2 方法

收集患者的影像學(xué)資料，統(tǒng)計(jì)影像學(xué)特征，包括結(jié)節(jié)邊界是否分界不清、靜脈注射含碘對比劑掃描后是否不均勻強(qiáng)化、結(jié)節(jié)的密度(實(shí)性結(jié)節(jié)、部分實(shí)性結(jié)節(jié)或磨玻璃密度結(jié)節(jié))、結(jié)節(jié)是否有鈣化、形態(tài)是否不規(guī)則、密度是否不均勻、是否有分葉征、是否有毛刺征、是否有胸膜凹陷征、是否有支氣管充氣征、結(jié)節(jié)內(nèi)是否有血管通過、結(jié)節(jié)內(nèi)是否有空洞。基于影像學(xué)特征對所有患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，通過Logistic二分類分析，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，并計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)，以Youden指數(shù)最大的分界點(diǎn)作為最佳診斷分界點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩樣本均數(shù)比較使用t檢驗(yàn)；對非正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用中位數(shù)表示，兩樣本比較使用秩和檢驗(yàn)。采用ROC曲線來評價(jià)不同風(fēng)險(xiǎn)評估模型診斷的準(zhǔn)確性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共納入351例患者，其中男性171例，女性180例。肺惡性腫瘤患者278例，平均年齡(60.8±6.9)歲；肺良性疾病患者73例，平均年齡(59.1±6.6)歲。肺惡性腫瘤患者結(jié)節(jié)最大徑的平均值為(1.9±0.9)cm，肺良性疾病患者結(jié)節(jié)最大徑的平均值為(1.3±1.1)cm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，其中肺惡性腫瘤患者結(jié)節(jié)≤1 cm有35例，肺良性疾病患者有22例；結(jié)節(jié)>1 cm，≤2 cm肺惡性腫瘤患者有126例，肺良性疾病患者有38例；結(jié)節(jié)>2 cm，≤3 cm肺惡性腫瘤患者有117例，肺良性疾病患者有13例。肺惡性腫瘤患者0期有2例，I期有202例，II期有19例，III期有33例，IV期有22例(表1)。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較Table 1. General Clinical Data in Two Groups

2.2 影像學(xué)特征

通過單因素分析，實(shí)性結(jié)節(jié)在肺惡性腫瘤患者中的比例小于在肺良性疾病患者中的比例(70.1%vs93.2%,Z=-4.030,P<0.001)；部分實(shí)性結(jié)節(jié)在肺惡性腫瘤患者中的比例大于在肺良性疾病患者中的比例(12.9%vs4.1%,Z=-2.136,P=0.033)；磨玻璃密度結(jié)節(jié)在肺惡性腫瘤患者中的比例大于在肺良性疾病患者中的比例(16.9%vs2.7%，Z=-3.104,P=0.002)；具有分葉征的比例，肺惡性腫瘤患者大于肺良性疾病患者(29.5%vs13.7%，Z=-2.728,P=0.006)；具有毛刺征的比例，肺惡性腫瘤患者大于肺良性疾病患者(54.3%vs23.3%，Z=-4.716,P<0.001)；內(nèi)見空洞患者的比例，肺惡性腫瘤患者大于肺良性疾病患者(10.1%vs1.4%，Z=-2.400,P=0.015)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

從表3可知，結(jié)節(jié)直徑每增加1 cm(OR=3.166，95%CI：1.983～5.055，P<0.001)、結(jié)節(jié)邊緣有毛刺(OR=4.721，95%CI：2.487～8.962，P<0.001)、非實(shí)性結(jié)節(jié)(OR=6.392，95%CI：2.915～14.018，P<0.001)為肺惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組患者的影像學(xué)特征比較Table 2. Imaging Features in Two Groups

表3 多因素Logistic二分類回歸分析Table 3. Binary Logistic Regression Analysis

2.3 模型的ROC曲線

基于影像學(xué)特征對所有患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，通過Logistic二分類分析，繪制ROC曲線，基于影像學(xué)特征的風(fēng)險(xiǎn)評估模型AUC為0.81(P<0.001)(圖1)。

圖1 模型的ROC曲線Figure 1.Receiver Operating Characteristic Curve

2.4 模型的Youden指數(shù)及其對應(yīng)的敏感度和特異度

本研究模型Y=-1.618+1.153×X1+1.552×X2+1.855×X3[Y：結(jié)節(jié)為惡性的分值；X1：結(jié)節(jié)最大直徑；X2：結(jié)節(jié)邊緣是否有毛刺(1是,0否)；X3：非實(shí)性結(jié)節(jié)(1是,0否)]。取敏感度和特異度之和減去1,最大值時(shí)對應(yīng)的值為Cut-off值，在Cut-off值為8.95時(shí)，對應(yīng)的Youden指數(shù)為0.518，敏感度為0.669，特異度為0.849(表4)。

表4 模型的Youden指數(shù)及其對應(yīng)的敏感度和特異度Table 4. Youden Index,Sensitivity and Specificity of the Model

3 討 論

肺癌是全球范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最為常見的組織學(xué)類型，約占80%～85%[1]。對于早期肺癌患者，應(yīng)該首選外科手術(shù)。最新的數(shù)據(jù)報(bào)道IA期NSCLC患者術(shù)后5年生存率高達(dá)80%，而IIIC期患者術(shù)后5年生存率僅僅12%，因此如何正確識別早期肺癌尤為重要[10]。

2011年發(fā)表的美國國家肺癌篩查試驗(yàn)是LDCT應(yīng)用于肺癌早篩的里程碑式的研究，LDCT相比普通胸片可以降低20%的肺癌死亡率[4]。2018年,世界肺癌大會發(fā)表了另一項(xiàng)關(guān)于LDCT的研究，指出使用CT篩查無癥狀的肺癌高危人群，可讓更多的肺癌患者在疾病早期即被檢出，從而讓男性肺癌患者的10年死亡率降低26%，而女性肺癌死亡率降低更顯著，幅度為39%～61%，因此早發(fā)現(xiàn)、早治療對于肺癌患者的治療效果影響顯著[11]。

對于健康的體檢者而言，隨著肺部CT檢查的普及，使得大量的肺結(jié)節(jié)被檢出，伴隨而來的是人們的焦慮、恐懼等心理，甚至被稱為“肺結(jié)節(jié)綜合征”，因?yàn)榉谓Y(jié)節(jié)和肺癌是近鄰，而肺結(jié)節(jié)包括良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)，肺良性結(jié)節(jié)大多不用處理，惡性結(jié)節(jié)通過早期干預(yù)，預(yù)后亦較好[12]。因此，如何正確識別出惡性肺結(jié)節(jié)就顯得特別重要。本研究基于我院真實(shí)世界情況，采用單中心回顧性研究的方法，以因肺結(jié)節(jié)行手術(shù)治療的351例患者(包括278例肺惡性腫瘤患者和73例肺良性疾病患者)為樣本，總結(jié)其肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)特征，并嘗試?yán)梅谓Y(jié)節(jié)的影像學(xué)特征來構(gòu)建預(yù)測模型。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)直徑每增加1 cm(OR=3.166，95%CI：1.983～5.055，P<0.001)、結(jié)節(jié)邊緣有毛刺(OR=4.721，95%CI：2.487～8.962，P<0.001)、非實(shí)性結(jié)節(jié)(OR=6.392，95%CI：2.915～14.018，P<0.001)為肺惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過繪制基于影像學(xué)特征的風(fēng)險(xiǎn)評估模型，模型的AUC為0.81(P<0.001)，模型在Cut-off值為8.95時(shí)，對應(yīng)的Youden指數(shù)為0.518，敏感度為0.669，特異度為0.849。這些結(jié)果提示，隨著結(jié)節(jié)最大徑的增加，惡性結(jié)節(jié)的概率增加；邊緣有毛刺的結(jié)節(jié)較邊緣無毛刺的結(jié)節(jié)惡性概率更大；非實(shí)性結(jié)節(jié)較實(shí)性結(jié)節(jié)惡性概率更大。與既往通過臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)來判斷肺結(jié)節(jié)的良惡性相比，通過此風(fēng)險(xiǎn)評估模型能輔助臨床醫(yī)生進(jìn)行判斷，提高判斷的準(zhǔn)確性。此外，本模型的AUC(0.81)不劣于現(xiàn)有的Mayo模型(0.696)、VA模型(0.634)、李運(yùn)模型(0.681)、王欣模型(0.742)等[13]，在實(shí)際臨床應(yīng)用中具有一定價(jià)值。

目前有多種臨床肺癌預(yù)測模型，其中以梅奧臨床人員研發(fā)的模型應(yīng)用最為廣泛，包括年齡、吸煙史、結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)前的胸腔惡性腫瘤史、結(jié)節(jié)直徑、結(jié)節(jié)有毛刺和結(jié)節(jié)位于上葉，都是肺惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)測因素[8]，但是梅奧預(yù)測模型主要針對實(shí)性結(jié)節(jié)。然而，近年來隨著LDCT篩查的普及，肺磨玻璃樣變(ground glass opacity，GGO)逐漸引起人們的關(guān)注，由于GGO與其他惡性結(jié)節(jié)之間有較大差異，其診斷則更值得關(guān)注。原發(fā)性肺癌診療規(guī)范[14]也指出結(jié)節(jié)的大小、形態(tài)、密度、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、瘤肺界面及體積倍增時(shí)間是最重要的影像學(xué)診斷特征。上海市肺科醫(yī)院診療共識也指出磨玻璃結(jié)節(jié)若出現(xiàn)分葉征、胸膜牽拉、支氣管充氣征通常提示微浸潤腺癌[15-17]。形成毛刺的病理基礎(chǔ)為腫瘤侵犯鄰近小葉間隔、瘤周肺實(shí)質(zhì)纖維變和/或伴有炎細(xì)胞浸潤所致[14]。在評估肺結(jié)節(jié)是否需要手術(shù)治療的時(shí)候，一般是在高度懷疑為惡性肺結(jié)節(jié)的時(shí)候才會建議患者行手術(shù)治療，在進(jìn)行評估的時(shí)候不僅需要看結(jié)節(jié)的大小，還需要結(jié)合其他影像學(xué)特征，比如有沒有毛刺，是實(shí)性結(jié)節(jié)還是非實(shí)性結(jié)節(jié)，除了影像學(xué)特征外，也會使用到肺癌自身抗體這樣的早診標(biāo)志物[18-19]，綜合考慮是否需要行手術(shù)治療。

本研究所建立的風(fēng)險(xiǎn)評估模型雖可提高術(shù)前判斷肺結(jié)節(jié)良惡性的準(zhǔn)確性，但其敏感度、特異度均不高，預(yù)測能力有限。究其原因可能與以下有關(guān)：1)總體樣本例數(shù)較少，因連續(xù)入組，導(dǎo)致良惡性例數(shù)不匹配，且實(shí)性結(jié)節(jié)例數(shù)偏高，導(dǎo)致結(jié)果有一定的偏倚；2)本研究影像學(xué)特征的提取來源于我院經(jīng)過審核認(rèn)定的醫(yī)師所出具的正式檢查報(bào)告記錄，但是人工影像學(xué)特征提取有限，依賴于醫(yī)務(wù)人員的臨床經(jīng)驗(yàn)，對結(jié)果會造成一定的偏倚。本研究所得出的結(jié)論來源于我院肺結(jié)節(jié)手術(shù)病人的真實(shí)世界情況，尚未開展前瞻性的研究。

近年來，隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，開發(fā)基于人工智能技術(shù)的自動化肺結(jié)節(jié)檢出、分級及早期肺癌篩查方案，建立基于神經(jīng)卷積網(wǎng)絡(luò)的人工智能程序，從胸部螺旋CT影像中檢出、分割肺結(jié)節(jié)，檢測并提取肺結(jié)節(jié)CT 影像參數(shù)，根據(jù)肺結(jié)節(jié)參數(shù)特征對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行分級的早期肺癌篩查方案，構(gòu)建深度學(xué)習(xí)模型，更能提高術(shù)前判斷肺結(jié)節(jié)良惡性的準(zhǔn)確性[20-21]。總而言之，我們的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)直徑每增加1 cm、結(jié)節(jié)邊緣有毛刺、非實(shí)性結(jié)節(jié)為肺惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此構(gòu)建的良惡性預(yù)測模型的AUC值不劣于現(xiàn)有的預(yù)測模型，或許具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測。

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。