某三甲綜合醫院2020年鉑類抗腫瘤藥物不良反應分析

張曉明，夏銀川，楊俊，彭霞，楊建

636000四川 巴中，巴中市中心醫院 藥學部(張曉明、彭霞、楊建)，腫瘤科(夏銀川、楊俊)

鉑類抗腫瘤藥物是目前臨床化療的常用藥，其具有抗腫瘤譜廣、有效性高、療效可靠等優點[1-2]。統計數據顯示，在我國腫瘤化療方案中，以鉑類為主或鉑類參與配伍的方案占所有化療方案的80%以上[3-4]。目前臨床上常用的鉑類抗腫瘤藥物主要包括順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奈達鉑(nidaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、洛鉑(lobaplatin)等[5]。鉑類抗腫瘤藥物在作用于腫瘤細胞的同時也會對正常細胞、組織造成破壞和影響，進而產生不良反應(adverse drug reaction,ADR)，主要包括胃腸道消化系統損害、腎臟肝臟損害、神經毒性、血液毒性反應等[6-7]。鉑類抗腫瘤藥物的ADR在影響療效的同時也影響患者的生活質量，還給患者帶來較大的心理負擔，影響治療依從性[8-9]。因此，了解鉑類抗腫瘤藥物ADR的發生率，分析不同鉑類藥物ADR的特點和差異，并合理選擇鉑類抗腫瘤藥物，可以為促進臨床合理用藥、安全用藥提供相關參考依據，現將相關結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于我院2020年1月1日至12月31日期間使用鉑類抗腫瘤藥物的全部患者的病程記錄，同時收集2020年全年上報至國家ADR監測系統關于鉑類抗腫瘤藥物致ADR的報告病例，剔除重復記錄(使用同一化療方案的重復住院患者)及重要信息記錄不全病例。

1.2 研究方法

回顧性收集國家ADR監測系統中鉑類ADR報告中的相關信息，按照國家ADR監測中心發布的《藥品ADR報告和監測工作手冊》[10]，結合藥品說明書對鉑類藥品與ADR的關聯性進行評價，結果分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6個等級。

再通過醫院病歷管理信息系統收集鉑類抗腫瘤藥物使用患者的一般資料(性別、年齡等)、藥物種類[包括：順鉑(cisplatin，齊魯制藥海南有限公司)、卡鉑(carboplatin，齊魯制藥有限公司) 、奈達鉑(nidaplatin，齊魯制藥有限公司)、奧沙利鉑(oxaliplatin，齊魯制藥有限公司)、洛鉑(lobaplatin，海南長安國際制藥有限公司)]、原患疾病(肺癌、胃癌、食管癌、結直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌)、ADR發生時間、ADR累及器官或系統、ADR的嚴重程度及臨床轉歸情況等。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行統計學處理。對計量資料采用均數±標準差進行統計描述，組間比較采用t檢驗；計數資料采用率或百分比進行統計描述，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α為0.05。

2 結 果

2.1 ADR發生情況

2020年1月至12月期間，我院共有1 344例患者使用了鉑類抗腫瘤藥物，其中發生ADR患者558例，ADR發生率為41.52%。鉑類抗腫瘤藥物與患者ADR的關聯性為：肯定10例(1.79%)、很可能421例(75.45%)、可能127例(22.76%)。不同藥物種類ADR發生率之間存在統計學差異(χ2=100.746,P<0.001)，其中奈達鉑和順鉑類藥物的ADR發生率最高(57.81%、45.77%)、其次為奧沙利鉑和卡鉑(36.14%、36.52%)、洛鉑的ADR發生率最低(18.67%;表1)。

表1 不同鉑類藥物種ADR發生情況Table 1. Occurrence of ADR Caused by Different Platinum Drugs

2.2 ADR患者基本情況

558例發生ADR的化療患者中，男性236例，女性322例，男女性別比例為0.73∶1；各年齡段分布中，發生ADR最多的為40～49歲組(195例，34.95%)，<40歲組發生ADR最少(25例，4.48%)，男性ADR高發年齡段為40～69歲(合計478例，85.66%)，女性ADR高發年齡段40～49歲(131例，40.68%)、其次為50～59歲(93例，28.88%;表2)。

2.3 ADR患者原發疾病分布

發生ADR的558例患者中，以肺癌患者最多(168例，30.11%)，其次為宮頸癌(113例，20.25%)、胃癌(86例，15.41%)、結直腸癌(73例，13.08%)、乳腺癌(47例，8.42%)、卵巢癌(43例，7.71%)、食管癌(28例，5.02%)。

2.4 ADR發生的時間分布

558例發生ADR的患者中，多數患者發生在用藥后2～7 d，有257例(46.06%)，其次為發生在>1～24 h有86例(15.41%;表3)。

表2 ADR患者不同性別年齡分布Table 2. Number of ADR Patients by Sex and Age

表3 ADR發生時間分布Table 3. Time at Which ADR Occurs

2.5 ADR累及器官或系統及臨床表現

鉑類抗腫瘤藥物ADR的主要累及器官或系統包括：胃腸道系統202例(36.2%)、血液系統173例(31.0%)、肝腎系統77例(13.8%)。其中，順鉑、奈達鉑的胃腸道毒性發生率最高，分別為41.1%和49.1%；卡鉑、洛鉑的血液系統毒性發生率最高，分別為52.4%和64.4%；奧沙利鉑的神經系統毒性發生率最高為35.9%。主要臨床表現見表4。

2.6 ADR的嚴重程度及轉歸

按照《藥品ADR報告和監測工作手冊》[10]對患者的ADR嚴重程度進行評估，其中有120例(20.51%)為嚴重ADR，經藥物減量、降低藥物滴注速度、停藥后或對癥治療后，有110例逐漸好轉、有10例仍然無法耐受ADR而被迫中斷化療；其余438例(78.49%)的ADR嚴重程度為一般，通過干預后全部好轉。

表4 ADR累積器官或系統及臨床表現Table 4. Organs or Systems Affected by ADR and Their Clinical Manifestations

3 討 論

3.1 鉑類抗腫瘤藥物使用情況及ADR發生情況

本研究中藥物與ADR關聯性評價為“肯定”和“很可能”者占77.24%，且關聯性無否定的評價結果，說明鉑類抗腫瘤藥物致ADR的數據可靠性和可信度高。本研究在國家ADR監測系統中提取我院2020年全年鉑類致ADR及病程記錄的報告共558例，ADR發生率為41.52%。與文獻報道的鉑類藥物ADR發生率接近[11]。本組患者中使用奧沙利鉑和順鉑化療方案占比最多，而這其中順鉑的ADR發生率最高(45.77%)、洛鉑的ADR發生率最低(18.67%)，這可能與順鉑作為第一代鉑類抗腫瘤藥物由于其藥物本身的原因ADR相對較多也較重有關[12]，而洛鉑作為第三代鉑類藥其ADR的癥狀也相對最輕[13]。

3.2 鉑類抗腫瘤藥物ADR發生的人口學特征及時間分布

在性別分布上，女性患者發生ADR的比例更大，男女性別比例為0.73∶1，這可能與女性的身體激素水平、對鉑類藥物的耐受性及敏感性等有關[14-15]，性別對ADR發生的機制方面仍需進一步研究。本組ADR患者的年齡分布中，以中老年病例為主，<40歲的病例僅4.48%，這與中老年腫瘤的發病率更高直接相關，ADR發生率不論男女均以40～69歲中老年人群最高，這可能與中老年群體身體機能下降，對鉑類藥物的耐受性降低等原因相關[16]，但值得注意的是在70歲以上高齡老人中ADR的發生率反而更低，這可能與在選擇化療方案時對于高齡老人更為慎重，以及身體狀況更差的高齡老人可能直接放棄化療等原因有關。ADR患者的疾病分布中，肺癌患者最多(30.11%)，這可能與肺癌作為中國發病率最高的癌種使得肺癌患者的基數最大有關[17]，而宮頸癌、胃癌、結直腸癌患者的化療方案中鉑類抗腫瘤藥物的使用量較大。ADR患者的時間分布中，有近一半(46.06%)的患者發生在用藥后2～7 d，鉑類藥物的血液系統毒性、消化系統毒性等隨著藥物的作用慢慢發生，而過敏反應、應激反應等全身性毒性則主要發生在用藥后10 min以內，因此，ADR的發生時間可能與不同的系統損害有關[18]。

3.3 鉑類抗腫瘤藥物ADR累及系統的表現特點

本研究中統計的鉑類藥物ADR累及器官或系統主要包括胃腸道系統、血液系統、神經系統、肝腎系統等，這與藥品說明書提及的常見不良事件及文獻報道的結果基本一致[19]。同時，不同種類鉑類藥物的ADR累及系統或器官之間存在明顯差異。順鉑的胃腸道毒性最高、其次為血液系統、神經系統和肝腎系統也有部分累及；卡鉑主要集中在血液系統、其次為肝腎系統；奧沙利鉑主要集中在神經系統、血液系統和胃腸道系統；奈達鉑主要集中在胃腸道系統和肝腎系統；洛鉑主要集中在血液系統和胃腸道系統。在用藥監護時，應當注意患者是否合并有相應系統的合并癥或基礎疾病，在用藥過程中需要密切關注該系統或器官相應ADR的發生[20]，及時干預，避免出現嚴重ADR病例甚至死亡病例。

綜上所述，隨著鉑類抗腫瘤藥物的更新換代與研發應用，鉑類藥物正在向高效低毒的方向發展，鉑類藥物致ADR以女性和40～69歲中老年人群居多，不同種類鉑類藥物發生ADR所累及的主要系統存在差異。提示臨床藥師應當密切關注用藥過程中鉑類藥物ADR的發生，同時醫護人員在臨床中也應當重視ADR的整理上報工作，醫護藥通力合作以減少ADR的發生，提高臨床用藥安全性。

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