艾司西酞普蘭聯合益生菌治療廣泛性焦慮障礙的療效觀察

王士良 沈鑫華 葛陳捷 沈萍 孫莉 沈仲夏

廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）是最常見的精神心理疾病［1-2］，反復發作，加重疾病負擔，嚴重影響患者社會功能，同時有較高的自殺風險［3］。抗抑郁藥對于GAD的療效僅30%~50%［4］。經典的聯合增效治療方案雖然有助于提高整體療效但療效有限［5］。研究提示，腸道微生物在包括焦慮和抑郁等精神疾病中可能發揮重要作用［6］。腸道菌群紊亂所導致的炎癥反應紊亂會引發焦慮抑郁樣表現，而焦慮患者存在廣泛的腦腸軸功能異常，動物實驗結果表明添加益生菌治療可以顯著改善小鼠的焦慮癥狀［7］。臨床實踐發現GAD患者存在較多的胃腸功能紊亂癥狀，使用益生菌治療后患者胃腸功能得到改善的同時，患者焦慮癥狀也有一定緩解。本文探討聯合艾司西酞普蘭聯合培菲康治療GAD的急性期療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年6月至2020年12月本院GAD住院患者86例。納入標準：①符合國際疾病分類（ICD-10）中GAD診斷標準；②年齡18~55歲，性別不限；③小學以上文化，能夠完成知情同意和量表檢查；④漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，HAMA）總分≥17分，漢密爾頓抑郁量表17項（hamilton depression scale 17 item，HAMD-17）12分［8］。排除標準：①入組前2周內曾服用過抗焦慮藥物治療或正在接受系統的心理治療；②合并嚴重心腦血管、消化道疾病；③對已知藥物過敏；④有嚴重自殺傾向；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥實驗室及輔助檢查明顯異常者。隨機分為觀察組與對照組，每組各43例，觀察組接受艾司西酞普蘭聯合培菲康治療，對照組接受艾司西酞普蘭治療，本項目經本院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 觀察組接受艾司西酞普蘭（來士普，丹麥靈北制藥公司，10 mg/片，起始劑量5 mg/d，可變劑量10~20 mg/d）聯合雙歧桿菌三聯活菌膠囊（培菲康，上海和黃制藥公司，0.33/片，3片/次，2次/d）治療，對照組應用艾司西酞普蘭可變劑量治療，連續治療6周。治療過程中禁止聯用其他抗抑郁劑及苯二氮卓類藥物，失眠者可短期聯用唑吡坦。

1.3 療效和安全性評定 分別在治療第1、2、4、6周末用HAMA評定療效以及焦慮癥狀的改善情況，分別在治療第2、4、6周末用副反應量表（TESS）評估治療中的不良反應。所有量表評分由兩位主治醫師進行單盲評定。療效判定以治療后HAMA評分值來評定。HAMA評≤7分為治愈。TESS各條目的最大評分≥2分視為不良反應［9］。所有患者入組時及治療6周末早晨7：00左右空腹抽取靜脈血進行C反應蛋白（CRP）檢測，同時行血常規、血生化及心電圖檢查明確治療安全性。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，兩組比較用獨立樣本t檢驗，計數資料用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 治療前后兩組HAMA評分變化 經Mauchly's球形假設檢驗，治療和時間的交互作用對HAMA的影響有統計學意義［F（4，168）=4.238，P=0.003］。在治療開始時，觀察組HAMA分值（21.02±3.23）與對照組（21.14±2.97）差異無統計學意義［F（1，42）=0.05，P=0.824］；在1周末時，觀察組HAMA分值（16.32±3.99）與對照組（17.88±4.07）差異有統計學意義［差值為-1.56（95%CI：-2.06~-0.16），F（1，42）=5.048，P=0.030］；在2周末時，觀察組HAMA分值（12.53±4.77）與對照組（14.53±4.70）差異有統計學意義［差值為-2.00（95%CI：-3.81~-0.19），F（1，42）=4.948，P=0.032］；在4周末時，觀察組HAMA分值（8.77±4.90）與對照組（10.84±5.0）差異有統計學意義［差值為-2.07（95%CI：-4.10~-0.04），F（1，42）=4.226，P=0.046］。在治療結束時，觀察組HAMA分值（6.77±4.78）與對照組（9.49±5.3）差異也有統計學意義［差值為-2.72（95%CI：-4.73~-0.71）mg/L，F（1，42）=7.467，P=0.009］。

2.3 療效比較 觀察組治愈患者28例，對照組治愈患者16例，觀察組治愈率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=6.701，P=0.010）。

2.4 治療前后兩組CRP變化 治療前觀察組與對照組CRP分 別 為（4.165±1.865）mg/L和（4.277±2.203）mg/L兩組差異無統計學意義（t=0.256，P=0.798）；治療6周末兩組CRP分別為（2.866±1.460）mg/L和（3.741±2.065）mg/L，均較治療前下降，但觀察組治療后CRP水平低于對照組（t=2.270，P=0.026），觀察組CRP下降值（1.299±1.483）mg/L高于對照組（0.536±1.857）mg/L，差異均有統計學意義（t=2.104，P=0.038）。

2.5 兩組不良反應比較 治療后觀察組腹瀉1例，便秘1例，惡心2例，頭暈2例，出汗1例，肝功能異常3例，對照組腹瀉2例，便秘3例，惡心3例，頭暈2例，出汗1例，性功能障礙1例，肝功能異常2例，兩組不良反應比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

本資料結果顯示，觀察組與對照組治療6周均可改善GAD患者的焦慮癥狀；治療后第1、2、4、6周末觀察組HAMA分值低于均對照組，治療方法對HAMA的影響有統計學意義（P＜0.05）；6周末觀察組治愈率優于對照組（P＜0.05），治療后GAD患者CRP水平均顯著下降，觀察組患者CRP下降程度高于對照組；兩組治療過程中不良反應差異無統計學意義。表明艾司西酞普蘭聯合益生菌治療GAD的療效優于艾司西酞普蘭治療。

包括GAD在內的焦慮障礙具體機制不明，因此目前的主要治療藥物是針對單胺不足的新型抗抑郁藥［4］，本資料結果顯示，艾司西酞普蘭治療6周GAD患者HAMA評分顯著下降，治愈率37.2%，與相關研究結果相符合［9］，但該結果同樣反映出目前一線抗焦慮藥物的局限性：總體療效不讓人滿意，對于部分GAD患者無效［10］。應激所致的免疫功能異常和神經免疫機制可能參與GAD的發病機制，而腸道菌群紊亂所致炎癥反應引發精神癥狀已經得到動物實驗的證實［11-12］。研究發現每日進食發酵乳制品可以緩解正常人群的焦慮狀態，同時口服益生菌也可以改善患者的焦慮和抑郁癥狀［12］。培菲康膠囊主要成分為長型雙歧桿菌，嗜酸乳桿菌和糞腸球菌，調節腸道菌群平衡，抑制并清除腸道中的致病菌［13］。腸道菌群通過由免疫、神經內分泌和迷走神經途徑構成的腸—腦軸影響腦和行為，尤其是可以通過影響5-HT、DA、BDNF、GABA水平，從而影響個體的情緒和行為。益生菌也可能通過其他途徑間接改變腦功能：如瑞士乳桿菌，嬰兒雙歧桿菌和脆弱桿菌可以通過增加血清色氨酸（5-HT的前體）水平并降低其神經毒性代謝物以及調節腸屏障滲透性從而影響腦功能，這些可以一定程度從機制上解釋益生菌的抗焦慮增效作用［14］。

本資料結果顯示，治療前兩組CRP分別為（4.165±1.865）mg/L和（4.277±2.203）mg/L，治療后兩組患者CRP水平均有不同程度的下降，提示抗焦慮治療可以緩解GAD患者的炎癥反應，CRP是一個可靠的炎癥反應指標，但對于腸道炎癥尤其敏感，是診斷和監測克羅恩病最敏感的標志物［15］，聯合益生菌治療可以更大程度降低CRP水平，緩解GAD患者的炎癥反應，但藥物是通過改善焦慮癥狀從而緩解炎癥反應還是通過改善炎癥反應從而緩解焦慮癥狀，其機制仍有待明確。