補陽還五湯治療急性腦梗死氣虛血瘀證療效及安全性的Meta分析

任潤雪，范文濤

急性腦梗死是由于多種原因引起腦組織供血異常，腦血管中缺乏足夠的血流和氧氣，繼而導致動脈粥樣硬化形成，血栓堵塞腦血管。腦梗死分為超急性期、急性期、恢復期和后遺癥期。急性期腦梗死起病快，致殘率、死亡率均較高。急性腦梗死多采用靜脈溶栓、動脈溶栓、機械取栓(支架取栓和抽吸取栓)、血管成形術、橋接治療等聯(lián)合治療[1]。中醫(yī)學將腦梗死歸屬于“中風”的范圍，認為病人氣血不足無力推動血行或勞倦內(nèi)傷，引動風陽或因痰濁之邪內(nèi)生，使脾胃運化功能失司、五志所傷，七情過極導致血瘀停滯局部而發(fā)病。中風發(fā)病與風、火、痰、瘀、虛等因素有關。急性腦梗死發(fā)病階段，氣虛血瘀為常見的中醫(yī)證候類型，氣虛血瘀證選方常選擇清代醫(yī)家王清任《醫(yī)林改錯》中補陽還五湯。王清任認為：“人體陽氣有十成，左右各五成。凡一側偏廢，則已喪失五成之陽。本方意在補還五成之陽，故取名補陽還五湯”。目前臨床治療恢復期腦梗死或后遺癥期腦梗死氣虛血瘀證多采用補陽還五湯，本研究系統(tǒng)評價補陽還五湯治療急性腦梗死氣虛血瘀證的臨床療效和安全性，以期為臨床應用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 補陽還五湯治療急性腦梗死氣虛血瘀證的隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 急性腦梗死氣虛血瘀證病人，符合相關診斷標準；中醫(yī)診斷符合中風，證型符合氣虛血瘀證；病人年齡和性別不限。

1.1.3 干預措施 試驗組采用補陽還五湯或補陽還五湯加減、補陽還五湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療、補陽還五湯和常規(guī)西藥及其他藥物聯(lián)合治療；對照組采用常規(guī)西藥治療、常規(guī)西藥聯(lián)合其他藥物治療。

1.1.4 結局指標 臨床總有效率、神經(jīng)功能缺損評分、日常生活活動能力、中醫(yī)證候療效、肢體運動功能評分；血液流變學指標(包括全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原)、不良反應。

1.2 排除標準 重復發(fā)表的文章；中醫(yī)診斷未說明氣虛血瘀證；試驗組未采用補陽還五湯；西醫(yī)診斷非急性腦梗死；納入的結局指標非結局指標；療效評價標準不規(guī)范。

1.3 文獻檢索 分別以“中風、缺血性中風、腦梗、腦梗死、氣虛血瘀證、補陽還五湯、補陽還五”等關鍵詞檢索。中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、讀秀；外文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMbase、the Cochrane Library，檢索詞為“Buyang Huanwu Decoction”“brain infarction”“cerebral infarction”。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年12月。

1.4 文獻篩選與提取 使用Note Express篩選檢索后的文獻，選擇合適的文獻數(shù)據(jù)，進行數(shù)據(jù)提取，提取信息包括：題目、姓名、發(fā)表的期刊、年份、干預和對照措施、樣本量、年齡、性別、診斷標準、納入標準、排除標準、偏倚評估和結局指標。篩選符合標準的隨機對照試驗。

1.5 文獻質量評價 納入文獻的質量評價采用Cochrane進行評估，內(nèi)容包括：是否包含隨機序列；是否進行分配隱藏；研究人員和研究對象是否采用盲法；研究結果是否采用盲法評價；結局數(shù)據(jù)是否完善；是否存在報告偏倚；能否評估其他的偏倚來源。質量評價等級包括高偏倚、低偏倚、不清楚3個等級。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan 5.4軟件分析納入文獻的數(shù)據(jù)。定性資料以相對危險度(risk ratio，RR)表示；連續(xù)變量資料以均方差(mean difference，MD)或標準化均方差(standard mean difference，SMD)，效應大小以95%置信區(qū)間(CI)表示。異質性檢驗，若I2>50%且P≤0.1，表明各研究間異質性明顯，采用隨機效應模型進行Meta分析；若I2≤50%且P>0.1，表明各研究間異質性不明顯，采用固定效應模型進行Meta分析。結局指標納入文獻≥10篇，采用漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果 共檢索到相關文獻1 676篇，其中篩除336篇重復文獻，余1 340篇；篩除770篇動物實驗、單一實驗、數(shù)據(jù)挖掘、綜述類、臨床經(jīng)驗類等相關文獻，余570篇；排除283篇試驗組有干擾措施的文獻和61篇主要研究對象為非腦梗死的文獻，余226篇；排除79篇腦梗死后遺癥期，115篇腦梗死恢復期，余32篇；篩除1篇中醫(yī)診斷非氣虛血瘀證，排除2篇結局指標不相關，最終納入文獻29篇[2-30]，且所有納入文獻均為中文期刊。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入文獻基本特征(見表1)

2.3 納入文獻偏倚風險評價 共納入29項研究，10項[2，8-11，14，21，27，29-30]采用隨機數(shù)字表法，3項[17，22，25]采用抽簽法，3項[6，12，15]采用就診順序，1項[23]采用信封法，1項[7]采用隨機序貫綜合平衡法，選用入院時間順序急性隨機分組研究1項[20]，未具體說明隨機分組方法10項[3-5，13，16，18-19，24，26，28]。其中，實行分配序列隱藏的研究1項[9]，1項研究[12]表明實行單盲進行試驗。納入研究病人性別、年齡、基礎疾病等相似，具有可比性。偏倚風險總結見圖2和圖3。

圖2 納入文獻偏倚風險比例圖

圖3 納入文獻偏倚風險匯總圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效 23項研究[2，4-11，14，16-19，21-24，26-30]報道了臨床療效。異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=76%，采用固定效應模型進行Meta分析。分析異質性來源，1項研究[11]含有略高隨機風險，剔除該文獻后異質性降低。結果顯示，試驗組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.21，95%CI(1.16，1.25)，Z=9.83，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組臨床療效比較的森林圖

2.4.2 神經(jīng)功能缺損評分 23項研究[4-6，8-11，13-18，20-26，28-30]報道了神經(jīng)功能缺損評分。異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=86%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組神經(jīng)功能缺損評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-1.32，95%CI(-1.56，-1.08)，Z=10.91，P<0.000 01]。詳見圖5。由于異質性偏高，采用逐篇排除文獻法分析異質性來源，結果未發(fā)生明顯變化，提示結果穩(wěn)定，具有可信性。對樣本量進行亞組分析，其中17項研究[4，6，8-11，13-14，16，18，21-23，25-26，28，30]樣本量≥65例，6項研究[5，15，17，20，24，29]樣本量<65例。亞組分析結果顯示，<65例的樣本量對神經(jīng)功能評分影響不大[SMD=-0.72，95%CI(-1.62，0.18)，Z=1.57，P=0.12]。詳見圖6。

圖5 兩組神經(jīng)功能缺損評分比較的森林圖

圖6 亞組分析神經(jīng)功能缺損評分的森林圖

2.4.3 日常生活活動能力(Barthel指數(shù)) 5項研究[6，13，18，20，29]報道了日常生活活動能力。異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=88%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組日常生活活動能力優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=1.92，95%CI(1.14，2.70)，Z=4.85，P<0.000 01]。詳見圖7。由于異質性偏高，采用敏感性分析逐篇排除文獻后合并結果穩(wěn)定。對西醫(yī)干預藥物進行亞組分析，其中2項研究[18，20]選擇藥物不包含阿司匹林干預治療，3項研究[6，13，29]選擇藥物包含阿司匹林干預治療，亞組分析結果顯示不同干預措施對日常生活活動能力有一定影響。詳見圖8。

圖7 兩組日常生活活動能力比較的森林圖

圖8 亞組分析日常生活活動能力的森林圖

2.4.4 中醫(yī)證候療效 3項研究[2，9，16]報道了中醫(yī)證候療效。異質性檢驗結果，P=0.86，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.21，95%CI(1.08，1.36)，Z=3.19，P=0.001]。詳見圖9。

圖9 中醫(yī)證候療效比較的森林圖

2.4.5 肢體運動功能評分(Fugl-Meyer Assessment Scale，F(xiàn)MA) 5項研究[3，6，12，15，30]報道了FMA。異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=98%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組FMA評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=6.32，95%CI(4.10，8.54)，Z=5.58，P<0.000 01]。詳見圖10。由于異質性偏高，采用敏感性分析逐篇排除文獻后合并結果穩(wěn)定，敏感性偏低。對干預措施進行亞組分析，其中1項研究[30]樣本量>60例，4項研究[3，6，12，15]樣本量≤60例，亞組分析結果顯示，納入樣本量≤60例時，肢體運動功能FMA評分仍優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=8.88，95%CI(5.17，12.60)，Z=4.69，P<0.000 01]。詳見圖11。

圖10 兩組FMA評分比較的森林圖

圖11 亞組分析FMA評分的森林圖

2.4.6 血流變學指標

2.4.6.1 全血高切黏度 3項研究[2，8-9]報道了全血高切黏度。異質性檢驗結果，P=0.000 5，I2=87%。分析異質性明顯的原因，認為1項研究[8]可能存在較高的隨機風險，剔除該文獻后異質性降低。結果顯示，試驗組全血高切黏度低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.74，95%CI(-1.06，-0.41)，Z=4.41，P<0.000 1]。詳見圖12。

圖12 兩組全血高切黏度比較的森林圖

2.4.6.2 全血低切黏度 7項研究[2，8-9，13，23，28，30]報道了全血低切黏度。異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=87%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組全血低切黏度低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-1.30，95%CI(-1.78，-0.82)，Z=5.28，P<0.000 01]。詳見圖13。由于異質性明顯，對病人年齡進行亞組分析，其中4項研究[2，8，23，28]病人平均年齡≥63歲，3項研究[9，13，30]病人平均年齡<63歲，亞組分析結果顯示患病年齡對全血低切黏度有影響。詳見圖14。采用逐篇排除文獻法進行敏感性分析，結果提示敏感性較低合并結果穩(wěn)定，具有可信性。

圖13 兩組全血低切黏度比較的森林圖

圖14 亞組分析全血低切黏度的森林圖

2.4.6.3 血漿黏度 7項研究[2，8-9，13，23，28，30]報道了血漿黏度。異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=86%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組血漿黏度低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-1.74，95%CI(-2.24，-1.24)，Z=6.85，P<0.000 01]。詳見圖15。由于異質性明顯，采用逐篇排除文獻法分析異質性來源，結果未發(fā)生明顯變化，說明結果可信。對療程進行亞組分析，其中3項研究[2，9，28]療程≥15 d，4項研究[8，13，23，30]療程<15 d，亞組分析結果治療時間對血漿黏度有影響。詳見圖16。

圖15 兩組血漿黏度比較的森林圖

圖16 亞組分析血漿黏度的森林圖

2.4.6.4 纖維蛋白原 5項研究[2，13，23，28，30]報道了纖維蛋白原。異質性檢驗結果，P=0.02，I2=65%，分析異質性原因，1項研究[13]存在略高隨機風險，剔除該文獻后異質性降低。結果顯示：試驗組纖維蛋白原低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.59，95%CI(-0.81，-0.38)，Z=5.48，P<0.000 01]。詳見圖17。

圖17 兩組纖維蛋白原比較的森林圖

2.4.7 不良反應 納入的29篇文獻中，11項研究[5，7-9，17，20，23-24，27-29]報道了不良反應，其中4項研究[5，9，17，28]報道兩組未均發(fā)生不良反應，因此不納入森林圖。7項研究[7-8，20，23-24，27，29]報道了不良反應，異質性檢驗結果，P=0.46，I2=0%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：試驗組不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.53，95%CI(0.32，0.88)，Z=2.45，P=0.01]。詳見圖18。

圖18 兩組不良反應比較的森林圖

2.4.8 發(fā)表偏倚評估 23項研究[2，4-11，14，16-19，21-24，26-30]報道了臨床療效，漏斗圖顯示左右兩邊不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖19。

圖19 臨床總有效率的漏斗圖

3 討 論

3.1 急性腦梗死發(fā)病機制 有研究顯示，患有腦卒中史、高血壓、心房顫動等均導致急性腦梗死發(fā)生，主要是由于大動脈硬化后，血管管腔狹窄，血管壁破損，血管通透性降低及動脈壁纖維化后導致急性腦梗死發(fā)生[31]，大動脈硬化后出現(xiàn)血液黏稠度增加，可能造成血液栓塞[32]。急性腦梗死發(fā)病的重要因素之一為心源性栓塞[31-32]。由此可見，形成血栓和脫落的栓子是急性腦梗死的發(fā)病因素。血液高凝狀態(tài)及合并中風、高血壓等疾病史病人更易發(fā)生腦梗死，同時腦梗死發(fā)病趨于年輕化，進一步深入分析急性腦梗死病因和發(fā)病機制，明確病因，從而減緩或避免急性腦梗死發(fā)生。

3.2 補陽還五湯藥理研究 補陽還五湯具有補益氣血、活血化瘀、通經(jīng)絡的功效。現(xiàn)代藥理研究顯示，補陽還五湯具有增強血液流變學速度和動力，降低血小板聚集和血液栓塞的形成，提高免疫力，抑制感染，維護血腦屏障，保護神經(jīng)組織功能，減少細胞凋亡等作用[33]。補陽還五湯方中中藥是治療急性腦梗死氣虛血瘀證的關鍵。有研究表明，當歸具有抗凝血和調控血小板的功能[34]；地龍能有效降解纖維蛋白原，防止血液栓塞形成[35]；川芎、赤芍、桃仁等藥物能有效降低血液黏稠度。

3.3 療效分析 本研究共納入29項研究[2-30]，Meta分析結果顯示，采用補陽還五湯治療急性腦梗死氣虛血瘀證的臨床療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，神經(jīng)功能缺損較西醫(yī)治療有所減輕，日常生活活動能力改善，中醫(yī)證候療效較好，肢體運動功能增強。急性腦梗死是由于血栓等病理產(chǎn)物阻塞腦動脈，使腦動脈無法進行正常供血，最終導致神經(jīng)功能缺損的臨床癥狀。血液黏稠的原因可能與血液全血黏度、血漿黏度和纖維蛋白原升高等因素有關。血液流速減慢，繼而無法正常輸送血液。現(xiàn)代藥理研究認為，補陽還五湯可增強血液流動速度，降低三酰甘油和類脂，減輕動脈粥樣硬化的風險，減少血小板聚集和防止血液栓塞形成等作用。有研究顯示，補陽還五湯所含藥物的抗凝活性可減少血小板聚集和釋放，降低細胞膜流動性和凝血活酶，舒張血管壁，抑制血小板聚集和減少血液栓塞形成，延長凝血酶原時間等藥理作用，是降低全血黏度和血液黏度，改善血液高黏狀態(tài)的關鍵因素[36]。根據(jù)Meta分析結果，試驗組血液流變學指標結果優(yōu)于對照組，具有較好的療效。

3.4 安全性分析 納入的7項研究[7-8，20，23-24，27，29]均未發(fā)生嚴重肝腎損害，4項研究[20，24，27，29]報道補陽還五湯和西醫(yī)常規(guī)治療后出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹、腹痛等現(xiàn)象，試驗組較對照組不良反應人數(shù)和概率更低。1項研究[7]表明出現(xiàn)肺部感染、心肌缺血等癥狀，試驗組并發(fā)癥概率低于對照組。2項研究[8，23]報道了試驗組不良反應發(fā)生率低。其余文獻均未提及不良反應發(fā)生。結果顯示補陽還五湯治療后不良反應率更低，安全性更好。

3.5 研究局限性 納入的29項研究質量不一，盲法和隱匿分組多數(shù)文獻未報道；可能存在納入的文獻不充分的情況；由于納入文獻均為中文，有一定地域局限性，今后應增加對外文文獻的篩選和納入，多采用盲法和隱匿分組，使結局指標客觀化。

3.6 研究意義 急性腦梗死病人越來越多，同時趨于年輕化。高發(fā)病率和高死亡率給國家經(jīng)濟和社會醫(yī)療資源帶來了巨大的壓力。急性腦梗死的常見中醫(yī)證型為氣虛血瘀型。急性腦梗死氣虛血瘀證治療過程中能否完全發(fā)揮中醫(yī)的優(yōu)勢是現(xiàn)代化中醫(yī)研究的主要內(nèi)容。補陽還五湯活血祛瘀通絡療效顯著，具有活血不留瘀、化瘀不傷正之功，治療腦梗死氣虛血瘀證有顯著的臨床療效。深入探討補陽還五湯治療急性腦梗死氣虛血瘀證的作用機制是具有研究價值的課題。