ACEF評分聯合炎性因子評估小兒川崎病冠狀動脈損害的臨床價值

彭 珍，閆孝永

川崎病是一種以全身中型、小型血管特異性炎癥為主的自身免疫性疾病，也稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征，多見于0～5歲的兒童[1]。川崎病在世界范圍內均有發生，亞裔人群中發病率最高，我國川崎病發病率逐年增加[2]。川崎病為全身性血管炎癥，易發生在冠狀動脈，因此，川崎病患兒多伴有冠狀動脈損害，嚴重者出現心肌梗死甚至死亡[3]。川崎病發病機制尚未明確，急性期炎性因子水平升高[4]。炎性因子種類眾多，發揮主要作用的包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)等。年齡、肌酐和射血分數(age，creatinine and ejection fraction，ACEF)評分對心血管疾病的危險分層有重要的參考意義[5]。本研究觀察ACEF評分聯合炎性因子構建預測模型評估小兒川崎病并發冠狀動脈損害的風險。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年3月—2019年2月在我院住院的川崎病患兒113例。參與本研究的患兒家長均已知曉本研究內容，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 川崎病診斷標準：初次發作，發病年齡<6歲；持續5d以上發熱，且不明原因，經抗生素治療無效；具有以下5項臨床癥狀中的4項及以上，①雙眼結膜充血，且無膿性分泌物；②口腔及咽部黏膜充血，口唇發干、皸裂，舌乳頭出現凸起；③皮疹，無結痂和水皰；④手足硬性水腫，掌趾紅斑；⑤頸部淋巴結非膿性腫大；若患兒經心臟超聲診斷出現冠狀動脈損害，無需出現上述5種癥狀中的4種。冠狀動脈損害診斷標準：患兒<5歲，冠狀動脈內徑>3 mm；患兒≥5歲，冠狀動脈內徑>4 mm；冠狀動脈局部內徑較鄰近節段擴大1.5倍以上；內徑z值≥2.0；冠狀動脈內膜回聲增強或動脈管腔出現明顯不規則回聲。

1.2.2 排除標準 入院后使用丙種球蛋白或糖皮質激素的患兒；葡萄球菌、肺炎衣原體感染等炎癥疾病患兒；藥物過敏、黏膜皮膚眼綜合征、重癥多發性紅斑等非特異性炎癥患兒；血培養陽性的敗血癥患兒；患有遺傳代謝病、原發性心、腦、腎功能障礙疾病、腫瘤等；資料不全或患兒家長不同意行心臟超聲檢查。

1.3 研究方法 收集患兒臨床資料，包括性別、年齡、川崎病類型、發熱時間等。入院后次日清晨抽取患兒空腹靜脈血5 mL，離心取上層血清，采用全自動細胞計數儀檢測外周白細胞計數(white blood cell，WBC)，采用血細胞分析儀檢測血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細胞分布寬度(red cell volume distribution width，RDW)，采用自動紅細胞沉降速率分析儀檢測紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)，采用透光率比濁法檢測血小板計數(blood platelet，PLT)，采用血脂生化檢測試劑盒檢測三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoproten-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoproten-cholesterol，LDL-C)，采用酶聯免疫吸附法檢測C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α。入院5～7 d 后行心臟超聲檢查，若患兒符合冠狀動脈損害診斷標準，作為冠狀動脈損害組，其他患兒納入非冠狀動脈損害組。ACEF=年齡/左室射血分數+1(若肌酐>176 μmol/L)。

2 結 果

2.1 冠狀動脈損害組和非冠狀動脈損害組臨床資料比較 113例患兒中，發生冠狀動脈損害46例。冠狀動脈損害組和非冠狀動脈損害組ESR、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和ACEF評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 冠狀動脈損害組和非冠狀動脈損害組臨床資料比較

2.2 影響川崎病患兒并發冠狀動脈損害的多因素分析 自變量賦值：ESR<75 mm/h=1，≥75 mm/h=0；IL-1β>28 pg/mL=1，≤28 pg/mL=0；IL-6>40 pg/mL=1，≤40 pg/mL=0；IL-10>22 pg/mL=1，≤22 pg/mL=0；TNF-α>270 pg/mL=1，≤270 pg/mL=0；ACEF評分>1.0分=1，≤1.0分=0。多因素Logistic回歸分析結果顯示：川崎病患兒IL-1β>28 pg/mL、IL-6>40 pg/mL、IL-10>22 pg/mL、TNF-α>270 pg/mL和ACEF評分>1.0分是川崎病患發生冠狀動脈損害的獨立危險因素。詳見表2。

表2 川崎病患兒并發冠狀動脈損害的多因素分析

2.3 構建中高危川崎病患兒并發冠狀動脈損害的預測模型 基于多因素分析結果，將IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和ACEF評分納入構建川崎病患兒并發冠狀動脈損傷風險的Nomogram預測模型。詳見圖1。

圖1 基于ACEF評分聯合炎性因子構建的Nomogram川崎病患兒并發冠狀動脈損害風險的預測模型圖

2.4 Nomogram預測模型和各獨立風險因素對中高危川崎病患兒并發冠狀動脈損害預測效能比較 通過ROC曲線比較Nomogram預測模型和各獨立危險因素單獨預測川崎病患兒并發冠狀動脈損害的效能，結果顯示：ACEF評分聯合炎性因子的Nomogram預測模型ROC曲線下面積(AUC)為0.863，大于各危險因素單獨預測ROC曲線的AUC，IL-1β為0.688，IL-6為0.730，IL-10為0.737，TNF-α為0.674，ACEF評分為0.627。詳見表3、圖2。

表3 Nomogram預測模型和各獨立風險因素預測效能比較

圖2 川崎病患兒并發冠狀動脈損傷風險的Nomogram預測模型效能的ROC曲線圖

2.5 Nomogram模型評價 通過對ACEF評分聯合炎性因子的Nomogram預測模型得到的預測值和川崎病患兒并發冠狀動脈損害的實際測定值繪制校正曲線，進行一致性檢驗，表明該模型預測值和實際測定值的相關性較好。詳見圖3。

圖3 川崎病患兒并發冠狀動脈損傷的Nomogram預測模型預測無并發風險校正曲線

3 討 論

川崎病是一種非化膿性非特異性自限性血管炎癥，發病年齡以學齡前期為主，主要集中在嬰兒和幼年[6]。近15年，全球川崎病發病率呈逐年升高趨勢，是兒童后天獲得性心臟病的重要病因[7]，威脅兒童的生命健康及生活質量。因此，尋找可靠的診斷指標，對川崎病患兒進行早期干預，實現對冠狀動脈損害的早期預防是近年來的研究熱點。

ACEF評分是基于簡約法則，本研究采用ACEF評分預測擇期冠狀動脈旁路移植術(CABG)患兒術后30 d死亡率[8-9]。該評分僅包含3個簡單變量，但表現出的預測能力與歐洲心臟手術風險評估系統 (EuroScore)相當[10]。有研究報道，ACEF評分較SYNTAX評分能較好地預測心源性死亡和心肌梗死的風險模型[11]，患兒年齡、左室射血分數和肌酐對川崎病并發冠狀動脈損害的預測均有影響，因此本研究將ACEF評分納入預測指標的評估中。

關于川崎病的發病機制主要有血管內皮功能紊亂、免疫細胞異常活化與分泌、感染和超抗原學說等[12]。川崎病的病因和發病機制尚未明確，與免疫激活密切相關已得到眾多研究支持，免疫系統激活后產生多種細胞因子和炎性介質，包括腫瘤壞死因子、干擾素、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等，這些炎性因子可誘導產生內皮損傷，也是導致急性發熱的病理基礎[13]。有研究顯示，川崎病急性期患兒外周血IL-1β呈高表達，內皮細胞激活與之相關[14]。川崎病動物模型研究發現，IL-1受體拮抗劑可抑制小鼠大動脈異常擴張和冠狀動脈瘤形成[15]，提示IL-1信號通路激活在川崎病發病機制中發揮著重要作用。張新艷等[16]研究顯示，川崎病急性期炎癥小體活性增強，促進IL-1β分泌，跨膜轉運到細胞與免疫細胞表面的IL-1受體結合，激活IL-1信號通路，加重炎癥反應。相關研究表明，TNF-α、IL-1β、IL-6、干擾素-γ等均參與川崎病血管炎癥反應[17]。TNF-α是由T細胞、活化的巨噬細胞和單核細胞產生，可增加內皮細胞通透性并誘導內皮細胞黏附因子表達，促使白細胞和血小板黏附于血管內皮表面，從而引起血管內凝血，造成血管壁損傷[18]。TNF-α具有多種生物學作用，可改變血管內皮細胞結構，抑制內皮細胞生長，減緩修復損傷[19]。黃宏琳等[20]研究顯示，川崎病患兒血清TNF-α含量高于健康兒童，并發冠狀動脈損害患兒血清TNF-α高于非冠狀動脈損害患兒，提示川崎病患兒冠狀動脈損害與血清TNF-α含量關系密切。IL-6是由活化的Th2細胞、單核吞噬細胞等產生，可誘導B細胞分化、產生抗體，誘導T細胞活化增殖和分化，參與機體免疫應答，具有顯著的促炎特性，同時IL-6升高引起淋巴細胞凋亡延遲，免疫應答加劇，從而損害血管內皮細胞[21]。有研究顯示，川崎病患兒血清IL-6水平較健康兒童升高，且冠狀動脈損害患兒血清IL-6高于非冠狀動脈損害患兒，表明IL-6可能參與川崎病的疾病過程，并引起冠狀動脈炎性損傷[20]。IL-10可抑制多種細胞因子和生長因子合成，降低動脈粥樣硬化風險[22]。有研究顯示，動脈粥樣硬化斑塊中觀察到IL-10 mRNA表達，正常的血管壁未觀察到IL-10染色情況，提示發生炎癥反應的細胞和組織中大量炎性因子生成同時抗炎因子表達，是機體一種代償性保護機制[23]。

本研究比較冠狀動脈損害組與非冠狀動脈損害組臨床生化指標，結果顯示，炎性因子和ACEF評分>1.0分可作為川崎病并發冠狀動脈損傷的高危因素。本研究通過Nomogram預測模型將ACEF評分和炎性因子結合，預測模型的列線圖中根據各項指標數值對應列線圖上方的分值，累計分值相加得到總分，對應列線圖下方風險數值可評估川崎病患兒合并冠狀動脈損害風險。Nomogram模型可整合不同變量，并將統計預測模型簡化為單項指標的風險分值，通過列線圖形式進行多變量評分統計，方便醫護人員使用。本研究構建的Nomogram預測模型的AUC為86.3%，多指標聯合預測效能高于各指標單一預測效能，同時在預測模型準確度方面，預測模型校正曲線顯示預測值和實際測定值一致性較高，可見本研究構建的模型準確度較好。川崎病患兒并發冠狀動脈損害是多因素作用的結果，不同環境、種族、地域可能產生影響，由于缺少定量、定性標準，不便于形成評價指標，因此未納入研究范圍。今后研究可考慮對上述因素形成定量、定性評價標準，以較好地預測川崎病患兒并發癥。

綜上所述，川崎病患兒并發冠狀動脈損害與IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和ACEF評分有關，通過構建基于IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和ACEF評分的Nomogram預測模型可有效預測川崎病患兒并發冠狀動脈損害的風險，從而進行早期干預治療。