小細胞肺癌綜合治療合并復雜肺部影像學改變的分析

賀雨 楊俊玲 閆冰迪 劉曉秋 胡娛新 胡長英 候蒙蒙 鄭亞繪 祖成浩 高蓉(通信作者)

130000 吉林大學第二醫院呼吸與危重醫學科1，吉林長春

130000 吉林出版集團股份有限公司數字出版部2，吉林長春

臨床資料

患者，男，58歲，因確診左肺小細胞肺癌(SCLC)7 個月，間斷發熱伴呼吸困難46 d，于2020年12月17日入院。7個月前因“咳嗽、咳白色泡沫痰”于當地醫院就診，診斷為“左肺SCLC，廣泛期”然后規律予以抗腫瘤治療(見表1)。患者入院前46 d 出現發熱，伴有咳嗽、咳白色黏痰，并逐漸出現呼吸困難，胸部CT 提示雙肺各葉散在斑片樣密度影(圖1)，予以抗感染治療后上訴癥狀未見好轉，且肺部病灶較前擴大(圖2、圖3)，遂于我院住院治療。既往有吸煙史40年，約20 支/d。查體：生命體征平穩，雙肺呼吸音粗，左上肺可聞及細濕啰音，余查體未見異常。

圖1 2020年11月10日，胸部CT示左肺占位，雙肺各葉散在斑片樣、條索狀高密度影。

圖2 2020年11月25 胸 部CT 示左肺病變較前增大。

表1 患者腫瘤治療過程

入院血氣分析：pH 7.47、二氧化碳分壓32 mmHg、氧分壓98 mmHg、HCO3-23.3 mmol/L、堿剩余-0.0 mmol/L。血常規：白細胞總數10.5×109/L、中性粒細胞比值93.3%。超敏C 反應蛋白76.72 mg/L，降鈣素原0.117 4 ng/mL，血沉112 mm。真菌-D 葡聚糖、血培養、風濕免疫相關檢查陰性。細胞免疫功能五項：T淋巴細胞59.7%、總淋巴細胞計數724/μL、CD4+T計數195/μL、CD4+/CD8+0.86%、CD8+計數227/μL。腫瘤標志物：CA12551.70U/mL、CYFRA2113.01ng/mL。其他化驗及檢查未見明顯異常。

入院后予以鼻導管吸氧、抗感染(美羅培南+依替米星)、平喘、對癥及支持治療后患者呼吸困難好轉，仍反復發熱。入院第12 天復查高分辨率CT(HRCT)，結果顯示左肺見多發網格狀、條索狀及片狀密度增高影(圖4)。對比12月15日胸部CT(圖3)，提示炎癥范圍較前擴大。肺泡灌洗液NGS 提示煙曲霉、白色念珠菌、肺孢子菌感染，遂調整抗感染方案(替加環素+米卡芬凈+依替米星)，并予以甲潑尼龍40 mg/次，1 次/d 治療。第14 天行疑難病例討論后考慮感染性肺炎合并間質性肺炎(放射性肺炎、免疫相關性肺炎)，遂調整激素劑量至40 mg/次，2次/d。第15～20天患者體溫正常。第20 天復查HRCT 提示左肺病灶較前好轉(圖E)。將激素減量至40 mg，1 次/d，并停用依替米星。但患者再次出現發熱，復查感染指標提示感染加重，加用哌拉西林舒巴坦抗感染，并將激素調整至原劑量，同時完善血液NGS。第21～28 天，患者偶有低熱，予以退熱后可恢復正常。第27 天血液NGS 提示巨細胞病毒感染，加用更昔洛韋抗病毒治療。第28 天將激素減量至40 mg/次，1次/d。第30 d 天痰培養提示銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌及白假絲酵母菌感染，根據藥敏結果調整抗感染方案(美羅培南+伏立康唑+更昔洛韋)。第33 天復查HRCT 提示左肺炎癥減輕(圖6)，第30～35 天患者體溫正常，遂于第35 天出院。出院后繼續口服強的松(30 mg/次，1 次/d，滴定減量)，同時口服伏立康唑。出院后隨訪，患者癥狀未加重。

圖3 2020年12月15日，胸部CT示左肺病變較前增大。

圖4 2020年12月28日，HRCT示左肺見多發網格狀、條索狀及片狀高密度影；左側胸腔積液。

圖6 2021年1月18日，HRCT 示 左肺部分病灶密度減低。

討 論

SCLC 是臨床上常見的惡性腫瘤，大多數患者在確診時已處于中晚期，喪失手術機會，多采取以化療為主的綜合治療方案。晚期肺癌患者免疫力及抵抗力低下，易合并多種并發癥，肺部影像學異常改變為常見并發癥之一。肺部影像學異常改變以肺部感染常見，多為細菌性感染[1]。有研究表明，高齡、住院時間、白細胞水平、淋巴細胞比例、放化療的毒副反應、預防性使用抗菌藥物等均為肺部感染的危險因素[2-4]。

近年來，隨著化療的廣泛運用，肺癌伴肺部影像學異常改變患者中放射性肺損傷所占比例逐年升高[5]。放射性肺損傷包括急性期的放射性肺炎(1～3 個月)及慢性期的肺間質纖維化(6～24 個月)[6]。放射性肺損傷可引起咳嗽、咳痰、發熱、呼吸困難等癥狀，影像學表現為肺部受照射部位出現與照射野范圍一致的肺部模糊陰影或條索狀斑片影，早期可表現為磨玻璃樣改變，晚期可出現肺纖維化改變[7]，臨床工作中難以與肺部感染區分。

圖5 2021年1月5日HRCT 示左肺高密度影略減小，左側胸腔積液減少。

免疫治療是惡性腫瘤的第四大治療方法。對比傳統治療方案，免疫治療雖然取得了良好的療效，但又帶來了與傳統治療不同的不良反應。免疫相關不良反應可累及所有器官，其中免疫檢查點抑制劑相關性肺炎(CIP)發病率低，但風險極高[8]。CIP 的診斷主要依賴于對病史及影像學特征的綜合判斷。遇到以下情況應考慮CIP：有免疫檢查點抑制劑(ICIs)應用史；咳嗽、氣短、呼吸困難伴或不伴發熱；影像學表現為快速進展的磨玻璃影、實變影或網格影，雙肺多葉受累常見；抗感染治療無效，但激素治療有效；再次使用ICIs 或者停用激素后疾病復發[9]。治療方面尚無統一的方案，主要使用激素，必要時可聯合免疫抑制劑治療，具體可參考相關指南[10]。

本例晚期SCLC 患者，綜合治療后出現發熱、進行性呼吸困難，查體可見雙肺呼吸音粗，左上肺可聞及細濕啰音，胸部CT 提示雙肺可見斑片狀、條索狀陰影，實驗室檢查提示感染指標升高，可明確診斷為肺部感染[11]，但在前期經驗性抗感染過程中，患者癥狀未見好轉，且肺部病灶擴大，考慮有以下兩個原因：①細菌耐藥或未覆蓋少見病原體。國內研究顯示，肺部感染存在耐藥現象[12]。同時本例晚期SCLC患者，免疫力及抵抗力低下，長期住院并使用多種抗生素，為真菌及條件致病菌感染高危人群，前期患者僅予以抗細菌治療，未覆蓋真菌及其他條件致病菌，如肺孢子菌(PCP)，后期肺泡灌洗液NGS 證實患者有真菌及PCP 感染存在。章魏等[13]研究顯示，腫瘤患者并發PCP的風險較高，且病情更重，病死率更高。早期診斷及治療可能會改善預后。②忽略了放療及免疫治療后引起的并發癥。本例患者左肺放療后2個月出現發熱、呼吸困難等癥狀，肺部影像學表現為以放射野為主的磨玻璃狀、斑片狀陰影，且前期單獨抗感染治療效果不佳，后期在抗感染基礎上予以激素治療后取得了良好的療效。近年來，隨著ICIs 的應用，CIP的發生率呈現逐漸上升的趨勢。本例患者有ICIs應用史，可見咳嗽、呼吸困難、發熱等癥狀，肺部影像學異常改變符合間質性肺炎特點，考慮存在CIP。放射性肺炎及CIP 均為間質性肺炎，以激素治療為主，早期予以激素治療可取得良好的療效。因此，臨床工作中對于晚期SCLC 綜合治療后出現肺部影像學異常改變初診為肺部感染的患者，在單純抗感染治療效果不佳時，應高度警惕放射性肺炎、CIP 的可能，早期診斷及治療可能會改善預后。

肺部影像學異常改變是晚期肺癌綜合治療后常見的并發癥之一，臨床工作中明確診斷及制定合理的治療方案非常重要，希望本文能對肺癌合并肺部影像學異常改變患者的診斷及治療有所幫助。