非腫瘤壞死因子靶向藥物治療類風濕關節炎的結核感染風險研究進展

韓旭 關尚琪 石銀朋 梅軼芳

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)是以關節損害為主要表現的自身免疫性疾病，常導致殘疾，勞動能力喪失，甚至過早死亡。近幾年，類風濕關節炎治療藥物取得飛速發展，與過去用于治療的傳統非特異性免疫抑制劑不同，靶向治療策略改變了類風濕關節炎的治療結局，為類風濕關節炎的治療帶來劃時代的進步。然而，腫瘤壞死因子抑制劑(tumour necrosis factor inhibitors，TNFi)在改善類風濕關節炎病情的同時，其導致的不良風險，尤其是活動性結核病的發病率明顯增加，越來越引起關注。國內外均將預防性抗結核治療寫入類風濕關節炎的TNFi治療指南中，以減少活動性結核病的發生[1-2]。然而，常用的預防性抗結核治療藥物，如異煙肼和利福平可導致部分患者出現肝腎功能損傷、神經毒性等不良反應，甚至引起嚴重肝衰竭和感染，導致患者死亡，同時藥物不良反應的監測等也會給患者帶來一定的經濟負擔。因此，TNFi在類風濕關節炎中的應用面臨困境，也給類風濕關節炎的治療帶來了巨大挑戰。

近年來，非腫瘤壞死因子靶向藥物治療類風濕關節炎取得了良好的療效，并與TNFi作為同等重要推薦級別[3-4]，使得類風濕關節炎的治療具有更多的選擇，而且越來越多的研究表明，非腫瘤壞死因子靶向藥物引起活動性結核病的風險低于TNFi。筆者系統綜述非腫瘤壞死因子靶向藥物在治療類風濕關節炎中的結核病發病風險，有助于指導存在結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)的類風濕關節炎患者和結核病高流行地區的類風濕關節炎患者的藥物選擇。

非腫瘤壞死因子靶向藥物與結核病

治療類風濕關節炎的靶向藥物針對不同的免疫應答靶點，分為TNFi和非腫瘤壞死因子靶向藥物。非腫瘤壞死因子靶向藥物包括托珠單抗(tocilizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、阿那白滯素、阿巴西普(abatacept)等非腫瘤壞死因子生物制劑，以及托法替布和巴瑞替尼等小分子靶向藥物。

一、小分子靶向藥物與結核病

Janus激酶(Janus kinase，JAK)是一種細胞內非受體酪氨酸激酶，在白細胞介素(interleukin，IL)、干擾素(interferon，IFN)等多種分子信號通路中起著關鍵作用，介導細胞活化、增殖和存活等生物過程[5]。JAK有4種亞型(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)，以二聚體形式與多種細胞因子受體的胞內結構域相互作用，其中Janus激酶-信號轉導及轉錄激活子(Janus kinase-signal transducers and activators of transcription，JAK-STAT)通路失調與多種免疫疾病有關。參與類風濕關節炎發病的多種關鍵細胞因子的信號轉導均通過JAK-STAT通路[6]，如干擾素家族的IFN-α/β/γ，IL家族的IL-2/4/6/7/9/10/11/12/13/15/21/23等。目前用于治療類風濕關節炎的JAK抑制劑包括托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼、培菲替尼(peficitinib)、非戈替尼等[7]。在JAK抑制劑與結核病發病風險的相關性研究中，因JAK-STAT通路十分復雜，幾個細胞因子可以結合多個JAK，抑制特定JAK也可能靶向不同的細胞因子途徑，由此JAK參與了先天性及適應性免疫、炎癥等廣泛的生物學過程，JAK抑制劑可能會損害上述過程的信號傳導，進而誘發結核病和病毒等感染的發生[8]。另有實驗發現，阻斷IL-12或IL-23(通過JAK2/TYK2發揮作用)將抑制T細胞產生IFN-γ，進而增加結核分枝桿菌感染風險[9-10]。

1.托法替布：托法替布是目前應用較多的JAK抑制劑，主要通過抑制JAK1和JAK3，其次是JAK2和TYK2。在一項納入5671例類風濕關節炎患者的Ⅱ期、Ⅲ期和長期擴展試驗的研究中，共報告了26例結核病患者，其發病率為0.21/100患者年，其中21例發生于結核病高流行地區。大多數結核病患者出現在接受大劑量托法替布(10 mg/次，2次/d)治療的患者中，從開始治療到診斷為結核病的中位時間為64周。在Ⅲ期研究中，共篩查出263例LTBI患者，但在接受異煙肼預防性治療后，均未發展為活動性結核病[11]。長期安全性分析的數據與上述研究結果相近，但在不同給藥方案(5 mg/次或10 mg/次，2次/d)之間卻未發現差異[12-13]。一項為期24個月的托法替布聯合甲氨蝶玲治療類風濕關節炎的Ⅲ期臨床研究顯示，在539例納入的患者中，共發現3例結核病患者，且均在亞洲國家[14]。最近在一項納入7061例類風濕關節炎患者的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅲb/Ⅳ期臨床和長期擴展試驗研究的安全數據顯示，結核病發病率為0.2/100患者年，不同給藥劑量之間差異無統計學意義，且大多數發生在結核病高流行地區[15]。而在近年的一些托法替布治療類風濕關節炎的臨床及真實世界研究中卻未記錄到結核病患者[16-18]。值得一提的是，有報道發現托法替布可能對炎癥反應劇烈及組織損傷明顯的結核病患者有著潛在的收益[19-20]。另有研究表明，相比于TNFi，托法替布治療類風濕關節炎的結核病風險似乎更小[21]。

2.巴瑞替尼：巴瑞替尼是一種更具選擇性的JAK抑制劑，主要抑制JAK1/JAK2。在巴瑞替尼治療類風濕關節炎患者的Ⅱ、Ⅲ期臨床和隨機臨床試驗及長期擴展試驗研究中，結核病的發病率為0.15/100～0.23/100患者年，其中在東亞結核病流行地區的感染率更高[22-23]。一項巴瑞替尼治療3770例活動性類風濕關節炎、隨訪時間平均為4.6年的長期臨床研究表明，結核病的發病率為0.1/100患者年，大多數發生在結核病流行國家，且均發生在每日服藥4 mg的患者組(每日2 mg的患者組未發現結核病患者)，結核病發病風險亦不會隨著用藥時間的延長而增加[24]，而另有研究發現巴瑞替尼2 mg/d或4 mg/d均不會明顯增加結核病的發病風險[25]。然而，在一項巴瑞替尼治療128周的開放的長期擴展試驗及另一項日本類風濕關節炎患者的安全性分析中，卻未記錄到結核病患者[26-27]。一項類風濕關節炎與JAK抑制劑相關的感染風險Meta分析表明，巴瑞替尼比新型JAK抑制劑中的烏帕替尼與非戈替尼的結核病風險更低[28]。

3.新型JAK抑制劑：新型的JAK抑制劑包括抑制JAK1通路的非戈替尼和烏帕替尼，以及選擇性抑制JAK3的培菲替尼。在烏帕替尼治療類風濕關節炎的多項Ⅲ期臨床研究中，僅發現1例結核病患者[29-30]。最近日本非戈替尼和培菲替尼的Ⅱb期和Ⅲ期臨床研究中，均未報告結核病患者[31-35]。一項對JAK抑制劑治療類風濕關節炎患者結核病風險的系統評價顯示，在28 099例服用托法替布的患者中記錄到79例(0.28%)結核病患者，在4310例接受巴瑞替尼治療的患者中記錄到10例(0.23%)結核病患者，所有結核病患者幾乎均發現在結核病高風險地區。而在3437例應用烏帕替尼和1326例接受非戈替尼治療的類風濕關節炎患者中未記錄到結核病患者[36]。總之，JAK抑制劑治療類風濕關節炎的結核病風險是否與接受TNFi或其他生物藥物治療的風險相當，還需要更多的研究數據[22]。依據現有研究證據，與托法替布、巴瑞替尼相比，新型JAK抑制劑發生結核病風險似乎更低。

二、非腫瘤壞死因子生物制劑與結核病

1.托珠單抗：托珠單抗是一種針對可溶性和膜性IL-6受體的單克隆抗體，目前已被美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)和歐洲藥品管理局(The European Medicines Agency，EMA)批準用于治療類風濕關節炎、幼年特發性關節炎和難治性巨細胞動脈炎。在人體抵御結核分枝桿菌時，IL-6僅參與了早期IFN-γ的產生，對抵御結核分枝桿菌的保護免疫過程并非必需[37]。Ogata等[38]表明，托珠單抗不會像依那西普和英夫利昔單抗那樣因導致IFN-γ水平降低而增加結核病發病風險。上市后監測數據顯示，在日本使用托珠單抗治療的3881例類風濕關節炎患者中，僅有4例出現活動性結核病[39]。一項Meta分析顯示，在長期擴展試驗中，托珠單抗組類風濕關節炎患者結核病發病率為0.07/100患者年，隨機臨床試驗中托珠單抗組卻未發現結核病患者[40]。而一項全面的系統評價對隨機臨床試驗、長期擴展試驗、國家生物制劑注冊中心和上市后監測的數據進行了分析，在15 485例接受托珠單抗治療的類風濕關節炎患者中，無論是否使用傳統合成改善病情抗風濕藥，均未報告出現結核病患者[41]。先前的系統評價和Meta分析中描述了類似結果，在Cantini等[42]的早期相關研究中，均未披露任何活動性結核病患者。

在真實世界研究方面，Rutherford等[43]分析了英國風濕病協會(British Society for Rheumatology，BSR)類風濕關節炎生物制劑注冊中心(BSRBR-RA)的數據，顯示2171例托珠單抗治療患者中只發現1例結核病患者，發病率為0.026/100患者年。而在結核病發病率較高的馬來西亞，一項68例托珠單抗治療類風濕關節炎患者的真實世界研究中，共發現了3例結核病患者[44]。此外，來自意大利的兩項研究調查了結核病篩查試驗的轉化率情況，在初次結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)或γ干擾素釋放試驗(interferon gamma release assay，IGRA)檢測陰性的44例類風濕關節炎患者中，托珠單抗治療后導致了7例患者血清轉化(TST或IGRA由陰性變為陽性，提示可能感染了結核分枝桿菌)，但均未出現活動性結核病患者[45]。在另一項研究中，13例接受托珠單抗治療的患者中只有1例出現了TST血清轉化[46]。而來自日本、中國臺灣、印度、巴西的多項真實世界研究數據顯示，接受托珠單抗治療的類風濕關節炎患者中沒有發現活動性結核病患者[47-51]。總之，托珠單抗可能不會明顯增加結核病風險，尤其是在結核病負擔較低的國家或地區。

2.新型IL-6抑制劑：sarilumab是一種抗IL-6受體的全人源單克隆抗體，已被FDA和EMA批準用于類風濕關節炎的治療。一項研究對1348例接受sarilumab治療(至少1年)的類風濕關節炎患者進行分析，并未發現活動性結核病患者[52]。clazakizumab是一種靶向IL-6的單克隆抗體，具有很高的親和力和特異性。在其治療的一項包括 298例類風濕關節炎患者的Ⅲ期隨機臨床試驗中，共報告了2例結核病患者，且都發生在結核病高流行國家[53]。sirukumab也是一種選擇性結合IL-6的單克隆抗體，一項共納入2193例類風濕關節炎患者的Ⅲ期隨機臨床試驗研究顯示，在52周的治療周期中僅報告了1例結核病患者(0.046/100患者年)[54-57]。長期擴展試驗研究和真實世界的數據仍然需要進一步評估。

3.阿巴西普：阿巴西普是一種融合蛋白，由抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)細胞外結構域與免疫球蛋白IgG1的Fc區組成。它能與抗原呈遞細胞表面的CD80和CD86結合，阻止后者與T細胞表面CD28的相互作用，從而抑制T細胞激活，減少其下游炎癥反應，繼而控制關節炎癥、抑制關節損傷[58]。目前FDA和EMA已經批準阿巴西普用于治療活動性類風濕關節炎、幼年特發性關節炎和成人銀屑病關節炎。一項動物模型研究表明，阿巴西普不會導致已患有慢性結核病(患結核病超過3個月，本研究中為感染4個月的小鼠)的小鼠病情加重[59]。一項美國的回顧性分析顯示，類風濕關節炎患者在使用阿巴西普和其他生物類改善病情抗風濕藥或靶向合成改善病情抗風濕藥治療時的結核病發病率相似[60]。阿巴西普治療類風濕關節炎的全球藥物安全性報告顯示，在13 394例患者中共發現了18例活動性結核病患者(發病率為0.1/100患者年)，且均發生在結核病中高發病率的國家[61]。而在17項阿巴西普治療類風濕關節炎的臨床研究表明，在8539例患者中僅報告了1例活動性結核病患者[41]。阿巴西普治療類風濕關節炎的臨床試驗及長期擴展試驗的Meta分析顯示，結核病的發病率為0.06/100患者年，且部分是在治療1～3年后出現的[40,62]。但在日本的隊列安全性研究中卻未發現結核病確診患者[63-64]。在使用阿巴西普治療類風濕關節炎患者的真實世界研究中，亦沒有報告活動性結核病患者[49,51,63,65]。此外，在阿巴西普治療的45例類風濕關節炎患者中，有6例(13.3%)出現血清轉化，但均未患上活動性結核病[45-46]。總之，阿巴西普可能不會明顯增加新發或復發結核病的風險。

4.利妥昔單抗：利妥昔單抗是一種人/鼠嵌合型抗 CD20單克隆抗體(由鼠抗CD20單克隆抗體的可變區Fab和人IgG1抗體恒定區Fc片段構成)，利妥昔單抗與B淋巴細胞的細胞膜上CD20抗原特異性結合，通過補體依賴性細胞毒作用和抗體依賴性細胞毒作用機制殺傷B細胞，從而發揮免疫調節作用。利妥昔單抗在風濕病領域，主要用于類風濕關節炎、肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎等結締組織病。作為一種抗B細胞藥物，利妥昔單抗不抑制參與抗結核的T細胞。2個利妥昔單抗治療類風濕關節炎的長期擴展試驗研究顯示，9.5年內僅發現2例活動性結核病患者[66]。一項56例利妥昔單抗治療類風濕關節炎患者的研究表明，7例出現LTBI，6例出現與TNFi相關的結核病，且并未發現IFN-γ水平或IGRA轉化率的明顯變化，也未報告任何活動性結核病患者[67]。在一項來自結核病流行地區的類風濕關節炎回顧性研究中，利妥昔單抗治療后并未發現LTBI再激活[68]。基于多項隨機臨床試驗(共3623例患者)的利妥昔單抗治療研究中均未報告活動性結核病[12,29,31-37,42]。

真實世界研究方面，一項德國的研究表明，利妥昔單抗治療的2484例類風濕關節炎患者中僅發現了1例結核病患者[63]。中國臺灣地區的一項6179例患者年的類風濕關節炎回顧性研究，發現了2例活動性結核病患者(發病率：0.03/100患者年)，但均在先前接受過TNFi治療[69]。總之，一些真實世界研究已經證實，利妥昔單抗導致初發結核病或LTBI再激活的風險較低，即使存在LTBI的情況，大多數患者也沒有報告過結核病[51,70]，目前來看，與TNFi及大多數其他生物類改善病情抗風濕藥和靶向合成改善病情抗風濕藥相比，利妥昔單抗相關的結核病風險更低[22]。目前看來，靶向合成改善病情抗風濕藥的結核病風險低于TNFi，而托珠單抗、阿巴西普、利妥昔單抗的結核病風險似乎更低。

表1 結核分枝桿菌潛伏感染的推薦治療方案[1]

結核病防治建議

為了防范TNFi與非腫瘤壞死因子靶向藥物給類風濕關節炎患者帶來的結核病風險，英國、美國、法國等國家制定了相應的防治指南[1,71-78]，來確保采取適當的預防性治療措施將結核病發病風險降至最低。2001年，BSR發布了第一份關于類風濕關節炎治療中TNFi藥物安全性的指南，且隨后數次更新[71-75]。2002年Furst等[76]在AnnalsoftheRheumaticDiseases上發布了應用免疫抑制劑及生物制劑的類風濕關節炎患者合并結核病的診療初步指南，建議當出現可疑結核病臨床癥狀、體征以及結核菌素皮膚試驗呈陽性時，推薦采用異煙肼(INH)治療9個月，或者口服利福平(RFP)4個月。在參考了國內外文獻和我國流行病學資料的基礎上，我國的腫瘤壞死因子應用中結核病預防與管理專家組于2013年發布了《腫瘤壞死因子拮抗劑應用中結核病預防與管理專家共識》[2]，建議LTBI患者在使用生物類改善病情抗風濕藥治療前，至少接受4周的預防性抗結核藥物治療，應用生物類改善病情抗風濕藥前，至少先治療4周，然后繼續進行6個月的應用，并繼續進行6個月的預防性治療(推薦方案1：INH 0.3 g/d，RFP 0.45 g/d，治療6個月；推薦方案2：INH 0.6 g/次，2次/周；利福噴丁(Rft)0.6 g/次，2次/周，治療6個月)。2019年BSR發布的《生物類改善病情抗風濕藥在炎癥性關節炎中應用的安全指南》[78]，推薦LTBI及結核病再激活患者在開始進行生物類改善病情抗風濕藥治療前至少完成1個月的預防性抗結核治療，常用方案包括INH治療6個月或INH+RFP治療3個月。同年，在亞太風濕病聯盟發布的類風濕關節炎治療建議中，對于LTBI的類風濕關節炎患者，推薦根據各國具體的指南進行預防性抗結核治療，以防結核病復發[79]。2020年2月，美國國家結核病控制協會聯合美國疾病預防控制中心共同發布了新版LTBI治療指南[1]，推薦3種首選的基于利福霉素的治療方案和2種替代性的INH單藥治療方案(表1)，推薦采用在療效和最小毒性之間達到最佳平衡的治療方案。

總 結

類風濕關節炎是常見的風濕性疾病，多年來以TNFi為代表的多種抗風濕藥物在臨床中長期廣泛應用，但不得不格外關注其引發的結核病風險問題。尤其是我國多年來一直是結核病高負擔國家，加強對LTBI的篩查，做好早期預防，同時聯合有效的預防性抗結核治療是十分必要的。

綜上所述，采用非腫瘤壞死因子靶向藥物治療類風濕關節炎，結核病發病風險較TNFi低，尤其對于合并LTBI或生活在結核病高流行國家的類風濕關節炎患者的治療，更推薦選擇非腫瘤壞死因子靶向藥物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻韓旭：文章撰寫，查閱文獻；關尚琪：查閱文獻；石銀朋：查閱文獻及其他；梅軼芳：文章設計及書寫指導