3HP方案治療風濕性疾病合并結核分枝桿菌潛伏感染的前瞻性研究

王玉香 陳秋奇 余鑫鑫 詹森林 張培澤 鄧國防

近幾年，在全球范圍內，結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)相關的研究取得了積極進展，結核病高負擔國家越來越重視與LTBI相關的研究[1]。2021年，世界衛生組織(World Health Organization，WHO)全球結核病報告指出，降低LTBI進展為活動性結核病風險的主要衛生干預措施是預防性抗結核治療[2]；并建議HIV攜帶者、細菌學確診肺結核患者的家庭接觸者和高風險人群(如接受透析、使用腫瘤壞死因子拮抗劑和矽肺患者等)均應接受LTBI篩查并對感染者進行預防性抗結核治療[2]。

目前，使用最廣泛的LTBI治療方案是6～9H方案[異煙肼(H)，1次/d，6～9個月]，其他方案如3HR[異煙肼聯合利福平(R)；1次/d，共3個月)或4R(利福平；1次/d，共4個月)也被推薦和使用。但近年的研究發現，3HP方案[異煙肼聯合利福噴丁(P)；各0.9 g，1次/周，共12次]預防性治療的有效性與9H方案效果相當且具有更高的完成率[3-4]。故各國指南推薦，對于無藥物不耐受或有藥物相互作用的患者，與較長療程6～9H方案相比，應首選短療程的含利福霉素為主的治療方案[5-6]。截至2021年6月，36個國家報告了使用含利福噴丁的短程方案，較2020年增加了7個國家[2]。但3HP方案在中國臨床應用經驗及國內相關的研究和文獻均較少。為此，筆者擬前瞻性分析應用含3HP方案治療風濕性疾病合并LTBI患者的安全性和完成率，為臨床應用提供參考和借鑒。

對象和方法

一、 研究對象

采用前瞻性研究方法，參照入組標準納入2019年6—12月深圳市第三人民醫院結核科門診收治的風濕免疫性疾病合并LTBI患者，給予3HP方案預防性治療LTBI，觀察用藥期間不良反應發生率，記錄完成率，并隨訪2年觀察活動性結核病的發病情況。本研究經深圳市第三人民醫院倫理委員會批準(倫審科研字[2019-015-02]號)，且所有患者均簽署知情同意書。

納入標準：(1)年齡范圍為18～65歲；(2)自愿接受3HP治療；(3)同意簽署知情同意書；(4)臨床確診的風濕免疫性疾病合并LTBI(使用IGRA方法確診)患者。

排除標準：(1)活動性結核病患者；(2)與耐多藥結核病密切接觸的LTBI者；(3)合并嚴重腎功能損傷(血清肌酐超過正常上限的1.5倍)或肝功能損傷[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和(或)天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平超過正常上限的2.5倍]的患者；(4)HIV抗體陽性或AIDS患者；(5)有嚴重心血管疾病，如心力衰竭、心律失常或心肌梗死后狀態；(6)有精神障礙或精神評估不合格者。

二、 研究方法

記錄患者的性別、年齡、基礎風濕性疾病及用藥情況；觀察并記錄患者在治療第1、2、3個月末用藥反應和治療完成情況；在患者停藥后的第6、12、24個月末進行隨訪，并記錄期間進展為活動性結核病情況。其中，用藥期間不良事件依據通用術語標準[6]對其進行評級，以評價3HP方案的安全性。其中，1級：輕微癥狀，不需要停藥或干預，患者可耐受或自行緩解；2級：需要停藥或用藥干預，可以恢復正常；3級：必須停藥并干預，不能完全恢復正常；4級：危及患者生命；5級：導致患者死亡。

三、統計學處理

采用SPSS 20.0 軟件進行數據的統計分析。人口學特征和不良事件記錄等采用描述性分析；計數資料使用“例(率/構成比，%)”描述。

結 果

一、患者一般資料

共計納入38例患者，其中，男性18例(47.4%)，女性20例(52.6%)；年齡范圍為21～65歲，平均年齡為(40.2±1.9)歲；強直性脊柱炎20例(52.6%)、類風濕性關節炎14例(36.9%)、系統性紅斑狼瘡4例(10.5%)。均使用風濕免疫性疾病基礎用藥，在此基礎上有6例(15.8%)加用中成藥、17例(44.7%)加用生物制劑、10例(26.3%)加用潑尼松片(1～2片/次，1次/d)，19例(50.0%)曾使用止痛藥物、12例(31.6%)使用除糖皮質激素外的免疫抑制劑(如甲氨蝶呤、環磷酰胺、柳氮磺嘧啶和羥氯喹)。

二、3HP方案治療情況、完成率和活動性結核病發病率

1．不良反應發生情況：38例患者治療過程中不良事件發生率為15.8%(6例)。其中，服藥第1～2周內出現失眠、頭暈、皮疹的患者各1例，出現消化道反應者2例，均自行緩解，不良反應分級均為1級；用藥1個月后出現藥物性肝損傷患者1例，伴有惡心嘔吐、ALT和AST升高(分別為110 U/L和75 U/L)，該患者既往無基礎肝病，予以停用3HP方案，改為9H方案行預防性抗結核治療，不良反應分級為2級。

2.完成率：除藥物性肝損傷患者外，37例(97.4%)患者均完成了3HP方案治療。

3.活動性結核病發生情況：隨訪2年，完成3HP方案治療的患者均未進展為活動性結核病。

討 論

一、LTBI預防性抗結核治療的現狀

當前，為了降低結核病發病率，WHO對LTBI預防性抗結核治療越來越重視，然而其治療完成率為24%～98%不等，主要原因與患者顧忌藥物不良反應、治療時間長、經濟負擔等多種因素有關[7]。經典的治療LTBI方案是6～9H方案，其安全性及有效性高，但完成率僅為50%左右；而現有的4R、3HR、3HP(3HP和1HP)方案可將使用時間縮短至3～4個月，極大地提高了完成率，目前報道的完成率為80%左右[8]，而且含利福霉素治療方案的預防性治療在減少活動性結核病發病率方面的效能與6H方案效能相當，因此，含利福霉素方案在結核病低流行國家逐漸得到推廣應用，尤其是3HP方案在很多國家的指南中均被推薦使用，比如韓國[9]、歐洲[10]，但目前在中國仍鮮有應用3HP方案治療LTBI的研究報道。

有研究發現，21.8%的風濕性疾病患者外周血γ-干擾素釋放試驗呈陽性，表明風濕性疾病患者合并LTBI的比例偏高[11]。隨著越來越多的風濕性疾病患者使用免疫抑制劑和生物制劑，合并活動性結核病的風險也隨之增加[12]；其中，抗腫瘤壞死因子的治療導致LTBI的再激活和播散已有相關報道[13]。這使得生物制劑使用前進行結核病篩查及預防性治療越來越受到重視[14]。國外的研究表明，雖然針對LTBI患者進行預防性抗結核治療并不能完全消除激活潛伏的結核分枝桿菌的風險，但對接受生物制劑治療的LTBI患者進行預防性抗結核治療能夠減少活動性結核病的發生[15]。因此，針對合并LTBI的風濕性疾病患者，預防性抗結核治療是有效且具有良好的耐受性[16-17]。

二、3HP方案在風濕性疾病合并LTBI患者中的應用探索

既往的研究認為，6H方案治療LTBI具有降低活動性結核病和不良反應發生率的優勢[18]，但該方案的主要問題是完成率低。日本的研究表明，6H方案的治療完成率僅為66%，低于含利福平方案(86%)，但醫療費用相當[19]；還有研究發現，在實施6H方案時，有25%的患者不能堅持到5個月，且隨著用藥時間的延長，不良反應也增多[20]，藥物性肝損傷的發生率可達6.6%[21]，而因為肝功能損傷導致異煙肼反復停藥后再使用，又進一步延長了治療時間[22]。因此，相對于6～9H方案，在療效相當的情況下使用含利福霉素的方案具有更好的依從性[23]。尤其是對于風濕性疾病患者，往往需要長期使用免疫抑制劑，用藥不良反應多，故認為在考慮風濕性疾病合并LTBI患者用藥安全的情況下，更應推薦使用短程方案進行治療以減少長時間用藥帶來的危害[24]。近年來，越來越多的文獻推薦使用3HP方案治療LTBI者，該方案不僅在減少活動性結核病發病率和保證安全性方面與其他方案相當，其總體完成率也更高[25-26]。

本研究患者除1例因肝功能損傷停用3HP方案外，其他患者均完成治療療程，完成率高達97.4%，這種高完成率與國外報道基本一致，該報道將3HP方案應用于11例器官移植患者中，完成率達到了100%[27]。同樣，該方案在HIV感染者中的使用也是安全有效的[28]，即使在老年人群和腎功能衰竭患者中，其完成率也可以達到70%和82%，較9H方案的完成率(61%)顯著升高[29-32]。Yang等[33]在中國兒童中使用3HP治療LTBI者，也報道了100%的完成率。這種高完成率可能與3HP方案服藥方便有關，相較于其他方案的多次用藥，3HP方案每周1次共12次的服藥方式可能更容易讓患者接受，依從性較高。

本研究使用3HP方案用于風濕性疾病合并LTBI患者的不良反應發生率為15.8%，且等級均為輕度。但既往有研究發現，因發生藥物不良反應而停用3HP方案治療的患者達9%[34]。特別對于老年患者，3HP方案發生嚴重不良反應的風險總體為11.2%[30]，且年齡≥80歲的患者治療中斷的風險最高[35]。另外，也有文獻報道，血液透析合并LTBI患者使用3HP方案的不良事件發生率高達69.2%[36]。分析不同研究不良反應發生率的差異，我們發現不良反應的嚴重程度可能與患者的年齡和基礎疾病相關，年齡大和基礎疾病較重的患者更容易出現不良反應，本組研究患者平均年齡為39.2歲，屬于中青年且無其他嚴重基礎疾病，總體耐受性相對良好，但15.8%的不良反應發生率仍然提示我們在用藥過程中仍需密切觀察患者用藥反應，盡量保證用藥安全。

既往研究表明，風濕性疾病合并LTBI患者進展為活動性結核病的風險相比普通人群明顯升高；而且，LTBI者進展為活動性結核病主要發生于感染的2年內，預防性治療能夠減少活動性結核病的發病率[16]。本組患者完成3HP方案后隨訪2年，未發現進展為活動性結核病患者，與上述研究一致，提示3HP方案可能具有減少LTBI進展為活動性結核病的作用。

三、本研究存在的不足

本研究存在以下局限性：一是本研究屬于單中心小樣本前瞻性研究，目前納入的患者數較少，僅有初期研究數據，尚不能對3HP方案在減少活動性結核病發病率方面的作用形成最終結論，后續需擴大樣本量并延長隨訪時間以進一步評價。二是未能對不同基礎風濕性疾病、不同免疫抑制劑使用患者進行分層分析，不能評價合并癥對預防性抗結核治療的影響。

綜上，本研究開展了國內首個應用3HP方案預防性治療風濕性疾病合并LTBI患者的前瞻性研究，初期結果顯示該方案具有完成率高、不良反應少、患者依從性好等優點。這一探索為3HP方案在風濕性疾病合并LTBI患者中的應用提供了臨床參考，但該方案的遠期療效仍有待進一步驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻王玉香：撰寫初稿并負責數據統計；陳秋奇、余鑫鑫和詹森林：負責隨訪和數據整理；張培澤和鄧國防：負責臨床病例管理