18F-FAPI-42 PET/CT在腦膠質瘤分級預測中的初步研究

呂 杰，林 濤，侯 鵬，劉少玉，賴名耀，李海南，山常國，成麗娜，溫 馨，蔡林波，王欣璐

1.廣州醫科大學附屬第一醫院核醫學科，廣東 廣州 510120；

2.廣東三九腦科醫院神經外科，廣東 廣州 510510；

3.廣東三九腦科醫院腫瘤綜合診療科，廣東 廣州 510510；

4.廣東三九腦科醫院病理科，廣東 廣州 510510；

5.廣東三九腦科醫院影像科，廣東 廣州 510510

腦膠質瘤是最常見的顱內原發腫瘤，占顱內原發惡性腫瘤的80%，是原發性腦腫瘤的主要死亡原因［1］。根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）分類標準，膠質瘤可分為高級別膠質瘤（high-grade glioma，HGG，WHOⅢ-Ⅳ級）與低級別膠質瘤（low-grade glioma，LGG，WHO Ⅰ-Ⅱ級）；而根據異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變狀態將其細分為IDH野生型及IDH突變型［2］。組織病理學分級及客觀的分子特征是對膠質瘤患者評估的關鍵，往往會對膠質瘤的治療決策產生影響。目前，對于膠質瘤的顯像，功能性磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和18F-FDG正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）/計算機體層成像（computed tomography，CT）仍不能滿足臨床診療的需求。

成纖維細胞活化蛋白-α（fibroblast activation protein-α，FAP-α）是一種細胞表面絲氨酸蛋白酶，在大多數正常成人組織中不表達，但在膠質瘤的細胞表面呈高表達，尤其是在膠質母細胞瘤的間質亞型中表達最高，并可提高腫瘤實質的侵襲性以及促進上皮到間質的轉化［3-4］。近期有研究［5］表明，IDH野生型膠質母細胞瘤和IDH突變型HGG68Ga-成纖維活化蛋白抑制劑（fibroblast activation protein inhibitor，FAPI）攝取增高，但其研究樣本量及膠質瘤病理學類型非常有限，未能進一步研究不同IDH表型的同級別膠質瘤FAPI攝取是否存在差異。因此，本研究進一步探討18F-FAPI-42 PET/CT在腦膠質瘤分級及IDH基因表型預測中的臨床應用價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧并納入2020年6月—2021年5月初診懷疑腦膠質瘤或懷疑膠質瘤復發的患者25例，年齡17～67歲。納入標準：① 根據增強MRI或多參數MRI（包括彌散加權成像、磁共振波譜成像或血流灌注成像）考慮為腦膠質瘤或膠質瘤復發；② 術前均行18F-FAPI-42 PET/CT；③ 所有患者均經立體定向穿刺活檢或手術后病理學檢查確診；④ 既往接受放化療的患者，治療完成與PET/CT掃描之間間隔3個月以上（以避免治療對放射性示蹤劑吸收的影響）。排除標準：① 未經病理學檢查證實；② 經病理學檢查證實為其他腫瘤。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 18F-FAPI-42 PET/CT顯像

1.2.1 藥物合成

FAPI前體（AlF-NOTA螯合劑）購買自希施生物科技（上海）有限公司。按照先前的方案［6］進行18F-FAPI制備，18F-FAPI的放射化學純度超過95%，最終產品用生理鹽水稀釋，通過0.22 μm Millipore過濾器進入無菌多劑量注射器進行消毒。最終產物是無菌和無熱原的。

1.2.2 圖像采集

按照患者體重靜脈注射18F-FAPI-423.70 MBq/kg，靜息60 min行頭部PET/CT顯像（采用美國GE公司的Discovery ST 8），設置自動電流，電壓120 kV，掃描層厚3.75 mm。采用二維有序子集期望最大化（ordered subset expectation maximization，OSEM）算法和128×128圖像矩陣重建PET數據。

1.2.3 圖像分析

18F-FAPI-42 PET/CT圖像由1名經驗豐富的核醫學科醫師盲法分析。參照患者MRI增強掃描圖像，在PET/CT圖像上勾畫出腦膠質瘤感興趣區（region of interest，ROI），系統自動計算出腦膠質瘤病灶最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax），記為Tmax。取病灶對側正常腦組織為本底，勾畫直徑為2 cm的ROI，測定其SUVmax，記為Bmax。計算腫瘤病灶靶本比值（target to background ratio，TBR；TBR=Tmax/Bmax）。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25及GraphPad Prism 5軟件分析數據。符合正態分布的計量數據以±s表示，不符合正態分布的計量數據以M（P25，P75）表示。兩組間PET/CT指標比較采用Mann-WhitneyU檢驗及t檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，獲得各指標鑒別HGG與LGG的最佳截斷值。ROC曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）取值范圍0.5～1.0，AUC越接近于1.0，說明診斷效果越好。根據約登指數最大值計算各指標相對應的靈敏度及特異度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者基本特征資料

本研究共納入25例腦膠質瘤患者（初診患者14例，疑似腫瘤復發者11例），平均年齡（40.00±2.44）歲，年齡范圍為17～67歲。在25例患者中發現26個病灶，其中23個病灶位于兩側大腦半球，1個病灶位于延髓，1個病灶位于小腦，1個病灶位于腦干。所有病灶最終均經病理學檢查證實，其中12個病灶由立體定向穿刺活檢證實，14個病灶由手術后病理學檢查證實。HGG（WHO Ⅲ-Ⅳ級）19個，包括IDH野生型10個，IDH突變型9個；LGG（WHO Ⅱ級）7個，包括IDH野生型2個，IDH突變型5個（表1）。

表1 患者基本特征資料

2.2 不同級別膠質瘤病灶指標比較及預測效能

HGG病灶SUVmax［1.75（1.25，3.19）］明顯高于LGG病灶［0.32（0.31，1.14）］，兩者差異有統計學意義（U=25.00，P=0.018）（圖1A、1B）。HGG病灶TBR（26.24±4.83）明顯高于LGG病灶（9.47±2.81），兩者差異有統計學意義（t=2.280，P=0.032）（圖1C、1D）。SUVmax預測HGG最佳閾值為1.20，相應ROC曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.812（95%CI 0.609～1.000），靈敏度為0.789，特異度為0.857（圖2A）。TBR預測HGG最佳閾值為9.09，相應AUC為0.850（95%CI 0.686～1.000），靈敏度為0.842，特異度為0.857（圖2B）。圖3為LGG與HGG圖像比較。

圖1 不同級別膠質瘤SUVmax及TBR差異

圖2 SUVmax及TBR預測HGG ROC曲線

圖3 不同級別腦膠質瘤圖像比較

2.3 不同IDH表型腦膠質瘤病灶指標比較

對于所有26個腦膠質瘤病灶，IDH野生型與IDH突變型病灶之間SUVmax［1.68（0.99，2.61）vs1.38（0.32，2.34）］及TBR［19.59（8.93，24.52）vs15.71（3.38，32.32）］差異均無統計學意義（U=71.00，P=0.520；U=80.00，P=0.860）。對于19個HGG病灶，IDH野生型與IDH突變型病灶之間SUVmax［1.68（0.82，2.57）vs1.84（1.38，3.33）］及TBR［19.59（7.97，29.44）vs26.29（15.71，42.63）］差異均無統計學意義（U=36.00，P=0.462；U=30.00，P=0.221，表2）。

表2 IDH表型不同的膠質瘤病灶指標比較

3 討 論

本研究共納入26個腦膠質瘤病灶，包括19個HGG與7個LGG，研究結果表明18F-FAPI-42 PET半定量參數SUVmax及TBR在HGG與LGG病灶中均存在明顯差異，這與R?hrich等［5］的研究結果是一致的。本研究結果顯示當SUVmax閾值為1.20時，預測HGG靈敏度為0.789，特異度為0.857，AUC為0.812；而TBR在預測HGG中表現出更佳的效能，當TBR＞9.09時，其預測HGG的靈敏度為0.842，特異度為0.857，AUC為0.850；這與R?hrich等［5］的研究結果（SUVmax/BG閾值2.745，靈敏度1.000，特異度1.000）有一定差異，可能與不同研究樣本量存在差異以及不同研究納入不同級別膠質瘤患者的人群有關。

目前關于不同放射性示蹤劑在腦膠質瘤分級的應用已有較多報道［7-11］。有meta分析通過納入8項FDG PET研究、4項FET PET研究、6項MET PET研究、3項同時使用FDG與FET PET研究及2項同時使用FDG與MET的研究進行分析，結果表明FDG PET在腦膠質瘤分級中靈敏度為0.63（95% CI 0.51～0.74），特異度為0.89（95%CI 0.73～0.95）；FET PET在腦膠質瘤分級中靈敏度為0.88（95% CI 0.82～0.93），特異度為0.57（95% CI 0.40～0.73）；MET PET在腦膠質瘤分級中靈敏度為0.94（95% CI 0.79～0.98），特異度為0.55（95% CI 0.32～0.77）［12］。因為FDG在正常腦組織較高的生理攝取，同時大部分氨基酸代謝類顯像劑半衰期過短且特異度不高導致臨床應用受限，因此糖代謝及氨基酸代謝類顯像劑在腦膠質瘤方面應用受限。在腦膠質瘤分級方面，本研究顯示18F-FAPI PET/CT衍生的不同半定量指標具有較高的靈敏度及特異度。FAPI顯像劑有望為PET/CT在腦膠質瘤分級應用中提供新方法。

最近，有研究［3］表明，許多IDH野生型LGG可能與膠質母細胞瘤一樣具有侵襲性，并且其預后與組織學為WHO Ⅳ級的腫瘤非常相似。相反，與IDH野生型膠質母細胞瘤及野生型低級別（WHOⅡ-Ⅲ級）膠質瘤相比，IDH突變型膠質母細胞瘤可具有明顯更好的預后［13］。因此，術前預測膠質瘤IDH突變狀態可能對膠質瘤的臨床管理具有十分重要的意義。然而，本研究結果顯示IDH突變型膠質瘤與IDH野生型膠質瘤之間FAPI攝取差異無統計學意義。這與R?hrich等［5］的研究結果并不一致，一方面該研究樣本量極其有限，另一方面該研究納入的IDH野生型膠質瘤病例均為HGG，該研究忽視了不同級別膠質瘤對IDH表型的影響。本研究樣本量相對較大，同時注意膠質瘤級別對IDH表型可能存在的影響。在本研究中，IDH突變型HGG與IDH野生型HGG之間FAPI攝取無明顯差異。本研究中，由于樣本量有限，并未進一步比較LGGIDH表型的差異。然而，在本研究中有一例IDH野生型LGG（患者5）FAPI攝取高于IDH突變型LGG，LGG不同IDH表型FAPI攝取可能存在差異。因此，對于FAPI PET/CT顯像與膠質瘤IDH表型的關系需要進一步擴大樣本量進行探討。

本研究存在以下缺陷。首先，病例數較少且數據分布不均衡，尤其是LGG病灶數只有7個，因此未能對初診膠質瘤及膠質瘤復發患者行亞組分析，無法說明兩者生物學行為是否有差異。其次，由于研究時間有限，本研究僅探討FAPI攝取不同病理學類型腦膠質瘤之間關系，并未進一步深入研究FAPI攝取與患者預后之間是否存在關聯。

綜上所述，18F-FAPI-42 PET/CT對腦膠質瘤分級具有較好的臨床價值，FAPI攝取與腦膠質瘤IDH基因表型及患者預后的關系有待進一步深入探討。