ABCB1 基因多態性對阿托伐他汀降脂療效與肝功能異常不良反應的影響*

申利娜，許銘娟，姬利紅

（鶴壁市人民醫院藥學部，河南 鶴壁 458030）

阿托伐他汀是一種羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的活性而減少膽固醇的合成，從而使血漿中甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白水平降低，高密度脂蛋白水平輕度升高，廣泛用于高脂血癥患者的治療及心腦血管疾病的預防[1-3]。隨著心腦血管發病率的變化，阿托伐他汀使用日益增加，且該類患者用藥種類較多，使其不良反應增加，其中肝功能異常是其常見的不良反應[4]。但不同個體服用阿托伐他汀在療效和不良反應上存在很大差異，引起該差異的因素有患者的性別、年齡、合并疾病、肝腎功能和藥物相互作用等，此外，參與藥物代謝的酶、轉運蛋白及藥物受體等的基因多態性同樣會影響療效與不良反應[5]。阿托伐他汀及其代謝產物的消除主要通過ABCB1（編碼p-糖蛋白或MDR1）介導的從肝臟到膽汁的轉運[6]。ABCB1 基因突變通過影響藥物在體內的代謝，進而可能影響阿托伐他汀的降脂療效和不良反應[7]。目前關于ABCB1 基因多態性與阿托伐他汀引起的肝功能異常的相關性的研究較少，既然研究認為ABCB1 基因多態性會影響阿托伐他汀的轉運，進而影響血藥濃度，此外不同種族與地區人群ABCB1 基因多態性存在差異，且目前關于ABCB1（2677T ＞G）基因多態性對阿托伐他汀降脂療效的影響的研究結果存在一定的爭議[8-9]。本研究主要探討我國人群ABCB1（2677T ＞G）基因多態性對阿托伐他汀降脂療效和肝功能的影響，以期為個體化給藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 擇2018 年12 月—2020 年12 月 鶴 壁 市人民醫院住院高脂血癥患者110 例作為研究對象，其中男性69 例，女性41 例，平均年齡（65.05±13.47）歲。入選標準：根據《中國成人血脂異常防治指南（2007 年版）》中高血脂癥的診斷標準：TC ≥5.18 mmol/L 或TG ≥1.70 mmol/L或LDL-C ≥3.37 mmol/L 或HDL-C ＜1.04 mmol/L；連續服用阿托伐他汀治療3 個月；用藥前兩周內未服用其他調脂藥物及影響阿托伐他汀代謝的藥物。排除標準：合并嚴重系統疾病者；臨床資料不完善者。

1.2 方法

抽取患者外周靜脈血2～3 ml 放置于抗凝管中，從中移取血液200 μl 置含1.0 ml NH4Cl 預處理液的EP 管中，靜置3 min，經3 000 rpm 離心5 min，棄去上清液，保留下層白細胞，加入1 ml 0.9%生理鹽水混勻，再次離心（3 000 rpm，5 min），棄去上層液體，向富集有白細胞的EP 管中加入30 μl PHARM-GENE 01 SNP 分析保存液，靜置30 min，移取樣本1.8 μl 加至相應的分析樣本處理試劑中，通過熒光檢測儀檢測基因型并應用Microseq 微測序程序分析。

1.3 統計方法

選用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用（±s）表示，組間差異比較行t檢驗；計數資料用[n（%）]表示，組間差異比較行χ2檢驗；通過χ2檢驗分析ABCB1（2677T ＞G）基因型的分布是否符合Hardy-Weinberg平衡，以P＞0.05 表明具有群體代表性。

2 結果

2.1 基因型分布頻率

對110 例患者進行ABCB1（2677T ＞G）基因分型檢測，基因型分布見表1。110 例患者中ABCB1（2677T ＞G）基因頻率分別為GG（60例）54.55%、 GT（26 例）23.64%、TT（24 例）21.82%，基因突變頻率為78.18%，基因型分布符合Hardy-Weinberg 平衡定律（χ2檢驗：P＞0.05），表明本研究人群各基因型分布達到遺傳平衡，具有群體代表性。

表1 ABCB1（2677T ＞G）基因型分布（n，%）

2.2 ABCB1（2677T ＞G）基因型對阿托伐他汀降脂療效的影響

經阿托伐他汀藥物治療3 個月后，結果顯示攜帶ABCB1 2677GG 基因型的患者TC、LDL-C 水平低于其他基因型患者（P＜0.05）；不同基因型患者TG、HDL-C 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同基因型用藥后血脂變化[（±s），mmol/L]

表2 不同基因型用藥后血脂變化[（±s），mmol/L]

基因型 例數 TG TC LDL-C HDL-C GG 60 0.23±0.12 0.97±0.78 0.52±0.24 -0.16±0.06 GT 26 0.15±0.09 0.26±0.17 0.19±0.08 -0.13±0.07 TT 24 0.13±0.06 0.11±0.07 0.17±0.08 -0.13±0.05

2.3 ABCB1（2677T ＞G）基因型對服用阿托伐他汀前后肝功能的影響

經阿托伐他汀藥物治療3 個月后，攜帶ABCB1 2677GG 基因型的患者ALT、AST 水平高于其他基因型患者，且肝功能異常不良反應發生率高于其他基因型（P＜0.05），見表3、表4。

表3 不同基因型用藥后肝功能變化[（±s），U/L]

表3 不同基因型用藥后肝功能變化[（±s），U/L]

基因型 例數 ALT AST GG 60 46±21 37±24 GT 26 13±5 15±4 TT 24 12±6 17±5

表4 各基因型服藥后肝功能異常情況（n，%）

3 討論

3.1 ABCB1（2677T ＞G）基因多態性與阿托伐他汀降脂療效的相關性

本研究結果顯示，攜帶ABCB12677GG 基因型的患者TC、LDL-C 水平顯著降低，有較好的降脂療效，這可能因為G2677T 位點為ABCB1 基因常見的非同義編碼SNPs，當基因T 突變為G 時，藥物的轉運及代謝發生改變[10]。ABCB12677GG基因型對阿托伐他汀的轉運能力強，服用常規劑量時，即可達到有效濃度，發揮降血脂作用。相反，如果患者基因型為ABCB12677TT，可加快阿托伐他汀的清除，降低藥效[10]。Thompson JF 等[11]研究發現，使用阿托伐他汀治療的患者中，ABCB1 2677G ＞T/A 位點GG 型患者LDL-C 水平降幅比TT 型患者高3%，TC 水平的降幅比TT 型患者高2%。張天棟等[10]在我國人群中發現阿托伐他汀對攜帶ABCB1 2677GG 型患者LDL-C 的調節作用顯著高于攜帶同一位點的其他基因型。汪寶軍等[12]研究阿托伐他汀和瑞舒伐他汀降脂療效與ABCB1 G2677T 基因多態性的相關性，發現兩者降脂療效均與ABCB1 G2677T 基因多態性相關，攜帶TT 等位基因的患者選用瑞舒伐他汀降脂療效較好，同樣證實攜帶TT 等位基因的患者不宜選用阿托伐他汀。

3.2 ABCB1（2677T ＞G）基因多態性與阿托伐他汀引起肝功能異常的相關性

肝毒性為阿托伐他汀常見的不良反應。Fukunaga K 等[6]研究發現，ABCB1 基因多態性與阿托伐他汀引起的肝毒性相關。有研究認為[13]，ABCB1 基因多態性會影響阿托伐他汀的代謝，進而影響血藥濃度，血藥濃度的變化可能與阿托伐他汀引起“肝功能異常”相關。本研究結果表明，攜帶ABCB1 2677GG 基因型的患者接受阿托伐他汀治療時，對肝功能影響較大，肝功能異常發生率較高，這可能是因為ABCB12677GG 基因型對阿托伐他汀的轉運能力強，血藥濃度高，進而引起肝功能的變化較大。

3.3 總結及不足

ABCB1 基因多態性對阿托伐他汀降脂療效和肝功能有顯著影響，該研究為我國人群基因多態性與阿托伐他汀降脂療效及肝功能的影響提供數據支持，為個體化給藥提供依據。但因研究納入的樣本量較少，且易受其他因素的影響，因此該結論仍需大樣本、前瞻性研究進一步證實。