時(shí)辰藥理學(xué)指導(dǎo)下替米沙坦對非杓型伴清晨高血壓患者療效及藥理機(jī)制分析

朱瑞瑞，賈子琴，朱苗

（河南省新鄭市公立人民醫(yī)院中心藥房，河南 新鄭 451100）

原發(fā)性高血壓是我國較為常見的慢性心血管疾病之一，可誘發(fā)冠心病、腦血管疾病及腎小球動(dòng)脈硬化等，發(fā)病機(jī)制尚不明確，大多數(shù)患者需終身服藥[1]。非杓型高血壓是指夜間血壓下降不足白天血壓的10%，與心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，此類高血壓患者需采取特殊藥物療法[2]。本研究依據(jù)血壓晝夜節(jié)律特點(diǎn)和時(shí)辰藥理學(xué)理念，探討非杓型伴清晨高血壓患者的治療方案及效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用臨床隨機(jī)對照研究設(shè)計(jì)，以2020 年10月—2021 年5 月本院住院部收治的87 例高血壓患者為研究對象，經(jīng)簡單隨機(jī)分組法分為睡前服藥組（44 例）與清晨服藥組（43 例）。睡前服藥組男27 例，女17 例；年齡32～65 歲，平均年齡（51.62±4.79）歲；病程1～5 年，平均病程（2.04±0.17）年。清晨服藥組男30 例，女13 例；年齡35～64 歲，平均年齡（53.75±5.42）歲；病程1～5 年，平均病程（2.07±0.25）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有同質(zhì)性。本項(xiàng)研究已獲得醫(yī)院倫理委員會審批同意，入組患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65 歲；②經(jīng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測證實(shí)為非杓型伴清晨高血壓患者；③入組前2周尚未服用相關(guān)降壓藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②高血壓3 級，且合并甲亢、心衰、冠心病等嚴(yán)重影響血壓波動(dòng)的疾病；③有熬夜倒班工作及習(xí)慣性熬夜人群；④依從性較差，無法判斷療效。

1.3 方法

清晨服藥組患者每日口服替米沙坦片（生產(chǎn)公司：江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司；劑型：40 mg；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20041522），給藥方式：每日清晨7:00～9:00 口服替米沙坦片40 mg，每日1 次，若用藥后血壓效果不佳（通過計(jì)算谷峰比，如谷峰比 ＞ 50%，則表示血壓控制良好），可加大劑量至80 mg，共服藥12 周。睡前服藥組給藥方式如下：每晚19:00～21:00 口服替米沙坦片40 mg，每日1 次，共服藥12 周。

1.4 觀察指標(biāo)

①血管內(nèi)皮功能：于患者治療前（入院后）、治療后（最后一次服藥后24 h 內(nèi)），取其空腹靜脈血5 ml，分離血漿后經(jīng)NO 試劑盒檢測血漿NO含量，采用ELISA 法檢測血漿ET-1 水平，放射免疫法檢測血漿Ang Ⅱ含量；②24 h 動(dòng)態(tài)血壓變化：采用便攜式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測儀監(jiān)測24 h 動(dòng)態(tài)血壓，記錄24 h 清晨平均收縮壓、24 h 清晨平均舒張壓。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜ 0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血管內(nèi)皮功能比較

治療后，兩組血漿NO、ET-1 高于治療前，血漿Ang Ⅱ低于治療前，且睡前服藥組NO、ET-1高于清晨服藥組，Ang Ⅱ低于清晨服藥組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血管內(nèi)皮功能比較（±s）

表1 兩組血管內(nèi)皮功能比較（±s）

組別 例數(shù) 時(shí)間 NO（μmol/L） ET-1（μg/ml） Ang Ⅱ（pg/ml）睡前服藥組 44 治療前 35.17±2.58 152.36±14.17 86.95±4.83治療后 54.53±3.73 114.85±8.36 42.45±5.94清晨服藥組 43 治療前 34.92±2.89 155.63±15.64 85.69±5.14治療后 48.05±4.22 135.07±7.45 54.63±6.07

2.2 兩組動(dòng)態(tài)血壓比較

治療后，兩組各項(xiàng)血壓數(shù)值均低于干預(yù)前，且睡前服藥組清晨平均收縮壓、舒張壓均低于清晨服藥組（P＜ 0.05），但兩組24 h 平均收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表2。

表2 兩組動(dòng)態(tài)血壓比較[（±s），mmHg]

表2 兩組動(dòng)態(tài)血壓比較[（±s），mmHg]

組別 例數(shù) 時(shí)間 24h 平均收縮壓 24h 平均舒張壓 清晨平均收縮壓 清晨平均舒張壓睡前服藥組 44 治療前 148.02±3.53 93.24±3.65 156.72±3.14 97.32±2.58治療后 127.54±2.64 85.13±2.47 134.51±2.48 87.14±2.37清晨服藥組 43 治療前 147.63±3.49 92.60±3.34 156.85±3.63 97.17±2.43治療后 126.65±3.48 85.36±2.79 131.54±2.03 90.63±2.25

2.3 兩組血壓分型比較

干預(yù)后，睡前服藥組評估為非杓型伴清晨高血壓占比45.45%（20/44），低于清晨服藥組的72.09%（31/43），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.362，P＜ 0.05）。

3 討論

3.1 夜間服用替米沙坦能改善患者血管內(nèi)皮功能

本研究結(jié)果顯示，無論是夜間還是清晨服用替米沙坦，兩組患者NO、ET-1 升高，血漿Ang Ⅱ下降，且睡前服藥組血管內(nèi)皮功能改善更為顯著，初步說明替米沙坦能改善非杓型高血壓患者血管內(nèi)皮功能，且夜間服用效果更佳。高血壓患者的血管順應(yīng)性較差，機(jī)體的血管內(nèi)皮系統(tǒng)受損，而Ang Ⅱ及兒茶酚胺類物質(zhì)的變化同樣具有晝夜節(jié)律性，因此可通過藥物降低血管活性物質(zhì)而發(fā)揮降壓并調(diào)節(jié)血壓晝夜節(jié)律的作用[3]。Ang Ⅱ作為最強(qiáng)的縮血管活性藥物之一，與血管平滑肌中的受體結(jié)合后可作用于動(dòng)靜脈，產(chǎn)生全身微動(dòng)脈收縮、血壓升高。因血管內(nèi)皮功能是高血壓的始動(dòng)環(huán)節(jié)和早期特征，血管內(nèi)皮受損后NO 釋放減少，ET-1 作為血管收縮因子水平增加，多種因素作用下導(dǎo)致微血管失調(diào)，引發(fā)腎臟、腦血管等損傷[4]。替米沙坦是一種高選擇性、起效快速的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，有效阻斷血管緊張素的血管收縮效果，抑制血管重構(gòu)[5]，表現(xiàn)為NO、ET-1 水平升高，Ang Ⅱ下降。本研究睡前服藥組治療高血壓結(jié)合時(shí)辰藥理學(xué)機(jī)制，依據(jù)替米沙坦的生物利用度和排泄等過程的晝夜節(jié)律性變化給予夜間給藥，此期間患者的血藥濃度高于晨間用藥，有助于糾正血壓晝夜節(jié)律，從而避免血管內(nèi)皮損傷，因此睡前服藥組的血管內(nèi)皮功能恢復(fù)情況較好。

3.2 夜間服用替米沙坦有助于下調(diào)患者清晨平均收縮壓、舒張壓

治療后，兩組各項(xiàng)血壓數(shù)值均低于干預(yù)前，且睡前服藥組清晨平均收縮壓、舒張壓均低于清晨服藥組（P＜ 0.05），但兩組24h 平均收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），說明夜間服用替米沙坦有助于下調(diào)患者清晨平均收縮壓、舒張壓。根據(jù)上述研究結(jié)果，原因如下：①正常情況下，人體24 h 血壓呈“雙峰一谷”曲線模式，即晝高夜低規(guī)律以適應(yīng)機(jī)體的日常生理活動(dòng)。非杓型高血壓作為異常血壓節(jié)律的一種，夜間血壓下降不足白天血壓10%，對腎小球?yàn)V過功能有一定影響[6]，因此治療此類型的高血壓患者，不僅要控制全天平均血壓，更要控制好夜間血壓，促使其恢復(fù)正常的血壓晝夜節(jié)律。夜間服用替米沙坦能否避免血壓晨峰現(xiàn)象，因此睡前服藥組的清晨平均收縮壓、舒張壓改善效果更顯著。②研究者認(rèn)為，在予以80 mg 替米沙坦時(shí)即可幾乎完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高，且持續(xù)抑制24 h，數(shù)天后血壓并不會出現(xiàn)反彈，從而減少血壓變異性。本研究睡前服藥組選擇能24h控制血壓的長效抑制劑，尤其是非杓型伴清晨高血壓患者，清晨血壓控制效果更佳，但藥物發(fā)揮時(shí)間可能對全天24h 的血壓控制效果不如清晨時(shí)的效果明顯，因此兩組24h 平均收縮壓、舒張壓相似，但總體上睡前服藥效果更佳。

3.3 夜間服用替米沙坦有助于非杓型高血壓恢復(fù)

兩組非杓型伴清晨高血壓占比均減少，且睡前服藥組為45.45%，低于清晨服藥組的72.09%（P＜ 0.05），提示非杓型高血壓患者晚服替米沙坦不僅能糾正夜間高血壓高負(fù)荷，同時(shí)還能控制好白天血壓，逆轉(zhuǎn)非杓型高血壓。研究認(rèn)為[7]，高血壓患者的血管內(nèi)皮受損后可引起炎癥介質(zhì)黏附聚集，誘發(fā)炎癥和血栓的形成，并誘導(dǎo)靶器官損害，形成惡性循環(huán)，不利于血壓晝夜節(jié)律恢復(fù)。針對非杓型高血壓患者，兩組均予以替米沙坦治療，能在較長時(shí)間內(nèi)控制血壓，從而維護(hù)血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)靶器官血流量等，且替米沙坦無須通過血過濾消除，對機(jī)體副作用較小，可更好恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律[8]，因此睡前服藥組的非杓型高血壓恢復(fù)為杓型高血壓的效果較好。

綜上所述，替米沙坦作為一種非肽類降壓藥，能有長效、高效的抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)功能，發(fā)揮良好的降壓效果，尤其是晨間血壓，非杓型伴清晨高血壓患者可采取睡前服藥，能更有效地保護(hù)血管內(nèi)皮功能的同時(shí)控制血壓，并達(dá)到逆轉(zhuǎn)非杓型高血壓的效果。