齊拉西酮與丙戊酸鎂聯(lián)合治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者的療效及對認(rèn)知功能的影響*

占艷，張靜

（襄陽市谷城縣人民醫(yī)院精神心理科，湖北 谷城 441700）

雙相情感障礙（Bipolar disorder，BD）是一種重癥精神障礙，其主要臨床特征為兼具抑郁、躁狂狀態(tài)，患者兩種狀態(tài)交替混合發(fā)作，或某種狀態(tài)反復(fù)發(fā)作，伴隨自殘、自殺傾向[1]。近年來，隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們工作和家庭負(fù)擔(dān)不斷增加，BD 的發(fā)生率逐年上升。目前臨床上通常選擇心境穩(wěn)定劑對BD 患者進(jìn)行藥物治療。丙戊酸鹽是心境穩(wěn)定劑的一種，具有抗抑郁和抗躁狂的作用，安全性較高[2]。齊拉西酮屬于二環(huán)類抗精神病藥，廣泛應(yīng)用于治療精神分裂癥[3]。本研究旨在探討齊拉西酮聯(lián)合丙戊酸鎂治療BD 躁狂發(fā)作患者的療效及對認(rèn)知功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年2 月—2021 年2 月我院接受診治的93 例BD 患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD－Ⅲ）》中的雙相情感障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②臨床資料完整，無藥物過敏史；③貝克-拉范森躁狂量表（BRMS）評分 ＞ 20 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①參加過其他藥物治療試驗(yàn)及研究；②哺乳期、妊娠期、婦女；③患有惡性腫瘤；④患有其他疾病引起的精神障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A 組、B 組、C 組，每組31例。A 組男17 例，女14 例；年齡20～40 歲，平均年齡（27.94±3.63）歲；病程1～4 年，平均病程（2.35±0.74）年；BMI 23～30 kg/m2，平均BMI（25.08±3.37）kg/m2；平均舒張壓（82.37±6.09）mmHg；平均收縮壓（122.41±7.13）mmHg；平均心率（79.44±6.28）次/min；B 組男19 例，女12 例；年齡21～39 歲，平均年齡（28.06±3.49）歲；病程1～5 年，平均病程（2.41±0.62）年；BMI 22～29 kg/m2， 平 均BMI（25.14±3.64）kg/m2；平均舒張壓（82.45±5.83）mmHg；平均收縮壓（123.56±7.67）mmHg；平均心率（80.56±6.12）次/min；C 組男16 例，女15 例；年齡21～41 歲，平均年齡（28.25±3.57）歲；病程1～5 年，平均病 程（2.44±0.69） 年；BMI 24～29kg/m2， 平 均BMI（24.48±3.51）kg/m2；平均舒張壓（83.07±5.92）mmHg；平均收縮壓（122.64±7.55）mmHg；平均心率（79.87±6.30）次/min。三組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、舒張壓、收縮壓、病程和心率等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究獲醫(yī)院倫理委員會審批通過，納入對象及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

三組患者在入院后根據(jù)具體病情給予常規(guī)治 理。A 組 給 予 齊 拉 西 酮（Pfizer Pharma PFE GmbH，國藥準(zhǔn)字H20160410，規(guī)格：20 mg）治療，起始劑量為20 mg/d，根據(jù)患者病情酌情增加至80 mg/d，7 d 一個(gè)療程，持續(xù)治療8 個(gè)療程；B組給予丙戊酸鎂緩釋片0.25 g（湖南省湘中制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030537，規(guī)格：0.25 g）治療，起始劑量為500 mg/d，根據(jù)患者病情酌情增加至750 mg/d，7 d 一個(gè)療程，持續(xù)治療8 個(gè)療程；C 組給予齊拉西酮聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療，齊拉西酮起始劑量和劑量范圍與A 組相同，丙戊酸鎂緩釋片起始劑量和劑量范圍與B 組相同。治療期間囑咐患者禁止使用其他心境穩(wěn)定劑和抗精神病藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：采用貝克-拉范森躁狂量表（BRMS）[5]評定患者躁狂癥狀，采用5 級評分法，總分值65 分，其中0～5 分為無明顯躁狂癥狀，6～10 分為有明顯躁狂癥狀，22 分以上為有嚴(yán)重躁狂癥狀，分?jǐn)?shù)越高代表躁狂癥狀越嚴(yán)重；療效評定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈為患者BRMS 評分減分率達(dá)75%以上；顯效為患者BRMS 評分減分率達(dá)到50%以上；有效為患者BRMS 評分減分率達(dá)到26%以上；無效為患者BRMS 評分減分率低于25%。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。②神經(jīng)營養(yǎng)因子及炎癥因子：于清晨空腹抽取患者靜脈血3 ml 進(jìn)行化驗(yàn)，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）測定血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、人腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）水平，ELISA試劑盒購買自廣州博輝生物科技有限公司。③認(rèn)知功能：于治療前后采用威斯康星卡片分類測驗(yàn)（WCTS）[6]評定患者認(rèn)知功能，包括持續(xù)錯誤數(shù)、錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)和完成分類數(shù)，其中持續(xù)錯誤數(shù)是指在改變分類原則之后，受試者無法放棄原有的分類原則，依然堅(jiān)持按照原來的分類原則展開各項(xiàng)分類工作；錯誤應(yīng)答數(shù)的正常范圍在0～128；持續(xù)應(yīng)答數(shù)的范圍在0～60；完成分類數(shù)的范圍在0～6。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)或方差分析；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后臨床療效比較

治療后，C 組臨床療效總有效率高于A、B 兩組（P＜ 0.05），且A、B 組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 三組治療前后臨床療效比較[n（%）]

2.2 三組治療前后狂躁量表評分比較

治療后，三組BRMS 評分低于治療前，且C組BRMS 評分低于A、B 兩組（P＜ 0.05），且A、B 組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表2。

表2 三組治療前后狂躁量表評分比較[（±s），分]

表2 三組治療前后狂躁量表評分比較[（±s），分]

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與C 組比較，#P ＜ 0.05

BMRS 評分治療前 治療后A 組 31 30.43±5.16 14.02±3.13*#B 組 31 30.62±4.85 13.94±3.05*#C 組 31 31.08±4.97 9.13±2.20*F 值 0.139 30.466 P 值 0.871 0.000組別 例數(shù)

2.3 三組治療前后神經(jīng)營養(yǎng)因子及炎癥因子水平比較

治療后，三組BDNF、GDNF 水平均高于治療前，TNF-α、IL-1β 均低于治療前，且C 組BDNF、GDNF 水平高于A、B 兩組，TNF-α、IL-1β 均低于A、B 兩組（P＜ 0.05），且A、B 組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 三組治療前后神經(jīng)營養(yǎng)因子及炎癥因子水平比較（±s）

表3 三組治療前后神經(jīng)營養(yǎng)因子及炎癥因子水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與C 組比較，#P ＜ 0.05

項(xiàng)目 A 組（n=31） B 組（n=31） C 組（n=31） F 值 P 值BDNF（μg/L） 治療前 9.18±2.15 9.53±2.14 9.62±1.82 0.514 0.600治療后 10.96±2.03*# 10.28±1.83*# 14.96±2.11* 49.879 0.000 GDNF（ng/L） 治療前 388.61±75.38 386.65±77.34 389.97±75.96 0.015 0.985治療后 504.54±61.19*# 502.08±60.26*# 550.15±66.47* 5.779 0.004 TNF-α（ng/L） 治療前 109.52±17.61 111.53±16.65 110.55±16.28 0.110 0.896治療后 62.14±10.36*# 64.58±9.49*# 45.15±7.94* 40.003 0.000 IL-1β（g/L） 治療前 96.93±8.90 97.12±8.86 97.78±8.01 0.083 0.920治療后 73.26±7.35*# 74.62±7.90*# 51.70±6.63* 95.868 0.000

2.4 三組治療前后認(rèn)知功能比較

治療后，三組持續(xù)錯誤數(shù)、錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)低于治療前，完成分類數(shù)高于治療前（P＜ 0.05），且C 組持續(xù)錯誤數(shù)、錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)低于A、B 兩組，完成分類數(shù)高于A、B兩組（P＜ 0.05），且A、B 組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表4。

表4 三組治療前后認(rèn)知功能比較（±s）

表4 三組治療前后認(rèn)知功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P ＜ 0.05；與C 組比較，#P ＜ 0.05

項(xiàng)目 A 組（n=31） B 組（n=31） C 組（n=31） F 值 P 值持續(xù)錯誤數(shù) 治療前 14.43±4.16 14.51±4.73 14.20±4.27 0.042 0.959治療后 10.62±3.83*# 10.48±3.10*# 6.13±2.88* 18.607 0.000錯誤應(yīng)答數(shù) 治療前 59.89±5.55 58.48±5.07 58.36±5.51 0.775 0.464治療后 48.62±4.14*# 49.12±4.11*# 41.43±3.97* 34.579 0.000持續(xù)應(yīng)答數(shù) 治療前 41.27±3.18 42.52±3.21 41.19±3.23 1.677 0.193治療后 36.02±3.24*# 35.88±3.96*# 30.55±3.14* 25.096 0.000完成分類數(shù) 治療前 2.13±0.58 2.11±0.61 2.14±0.62 0.020 0.980治療后 3.19±1.02*# 3.17±0.99*# 4.43±1.11* 14.895 0.000

3 討論

3.1 齊拉西酮與丙戊酸鎂聯(lián)合治療的臨床療效分析

本研究結(jié)果顯示，治療后C 組臨床療效總有效率高于A、B 兩組（P＜ 0.05），且A、B 組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），說明聯(lián)合用藥在提升總體療效方法具有一定的優(yōu)勢，分析認(rèn)為齊拉西酮主要具備多巴胺激動劑作用以及拮抗左旋多巴胺的作用[7]，而丙戊酸鎂在機(jī)體中的藥效釋放速度緩和，能夠保持機(jī)體處于較為穩(wěn)定的血藥濃度，并對通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生藥理作用，就有較高的生物利用率[8]。因此，二者聯(lián)合應(yīng)用可將彼此優(yōu)勢充分發(fā)揮，因此整體療效更加突出。

3.2 齊拉西酮與丙戊酸鎂聯(lián)合治療對躁狂癥狀的影響

本研究結(jié)果顯示，三組治療后BRMS 評分低于治療前，且C 組BRMS 評分低于A、B 兩組（P＜ 0.05），分析認(rèn)為齊拉西酮屬于第二代非典型性抗精神病藥物，能有效改善BD 躁狂發(fā)作患者臨床癥狀并提高患者認(rèn)知功能。丙戊酸鎂的作用主要包括保護(hù)神經(jīng)、逆轉(zhuǎn)雙相障礙相關(guān)腦部病理變化、抗細(xì)胞凋亡等[9]。無論是齊拉西酮還是丙戊酸鎂，其在對患者實(shí)施治療時(shí)都有助于提高其癥狀改善效果，而在聯(lián)合應(yīng)用后，能夠?qū)?yōu)勢最大化，進(jìn)一步增強(qiáng)其癥狀改善效果。

3.3 齊拉西酮與丙戊酸鎂聯(lián)合治療對神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

本研究結(jié)果顯示，治療后三組BRMS 評分均低于治療前，且C 組低于A、B 兩組；治療后三組神經(jīng)營養(yǎng)因子水平均高于治療前，且C 組高于A、B 兩組（P＜ 0.05），提示齊拉西酮聯(lián)合丙戊酸鎂治療比單一使用齊拉西酮或丙戊酸鎂治療更為有效，對控制患者情緒、緩解躁狂效果、改善血清神經(jīng)營養(yǎng)因子、恢復(fù)患者認(rèn)知水平和執(zhí)行能力更為顯著，與楊程翔等[13]研究結(jié)果一致。BD 具體病因未名，目前機(jī)體內(nèi)5-羥色胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，從而引起情緒異常和認(rèn)知障礙的假說占據(jù)核心地位[10]。丙戊酸鎂可通過競爭性抑制γ-氨基丁酸（GABA）轉(zhuǎn)移酶的活性，提高腦內(nèi)GABA 的含量，引起神經(jīng)肌肉興奮度下降，達(dá)到抗躁狂作用[11]。齊拉西酮對5-HT 和DA 受體親和性很強(qiáng)，通過競爭性拮抗5-HT 和DA 達(dá)到抗精神病的效果；同時(shí)其可通過促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，修復(fù)躁狂患者受損神經(jīng)元。

3.4 齊拉西酮與丙戊酸鎂聯(lián)合治療對炎癥因子水平的影響

本研究結(jié)果顯示，三組治療后TNF-α、IL-1β均低于治療前，且C 組低于A、B 兩組（P＜ 0.05），表明齊拉西酮聯(lián)合丙戊酸鎂治療可以有效改善炎癥因子水平，相較于單一用藥效果更為顯著，分析原因可能是丙戊酸鎂通過穩(wěn)定患者躁狂狀態(tài)，改善機(jī)體代謝，提高自身抗氧化能力，抑制炎性損傷，將其與齊拉西酮聯(lián)合治療，能夠?qū)⑺幮?yōu)勢充分發(fā)揮，并起到協(xié)同效果，從而有效降低炎癥因子水平。

3.5 齊拉西酮與丙戊酸鎂聯(lián)合治療對認(rèn)知功能的影響

本研究中C 組持續(xù)錯誤數(shù)、錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)低于A、B 兩組，完成分類數(shù)高于A、B兩組（P＜ 0.05），進(jìn)一步說明聯(lián)合治療對于改善患者認(rèn)知功能方面均有一定的優(yōu)勢，其主要原因在于齊拉西酮在治療的過程中，能夠穩(wěn)定患者躁狂狀態(tài)，而丙戊酸鎂能夠改善患者腦部病理變化，提高其認(rèn)知度，因此兩者結(jié)合的改善效果更佳。

綜上所述，齊拉西酮聯(lián)合丙戊酸鎂治療BD 躁狂發(fā)作患者的效果確切，可有效改善患者臨床癥狀，控制患者情緒，改善血清神經(jīng)營養(yǎng)因子和炎癥因子水平，恢復(fù)患者認(rèn)知水平與執(zhí)行能力。