rhBNP聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片對急性心力衰竭患者的影響

潘瓊

急性心力衰竭（AHF）是常見的內科疾病，以心肌收縮力削弱、心排血量下降、循環缺血為主要特征[1]。AHF發病率、病死率均較高，患者預后差，積極治療尤為重要。目前，對于AHF標準治療方案為強心、利尿、擴血管，但實踐發現，單純常規治療效果往往難以達到預期，需探索新的治療手段。研究發現，AHF患者由于心肌損傷嚴重，心室肌細胞分泌大量B型腦鈉肽（BNP），致使血清BNP表達增高[2]。BNP是心肌損傷代償性保護因子，故具有與內源性BNP相同結構與生理的外源性重組人腦利鈉肽（rhBNP）成為臨床治療AHF的重要藥物[3]。但臨床應用過程中發現，并非所有患者接受rhBNP治療均能夠獲得理想效果，因此治療策略有待進一步優化。沙庫巴曲纈沙坦屬于血管緊張素-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），進入體內抑制腦啡肽酶的同時，阻斷血管緊張素Ⅱ受體，發揮擴張血管、減輕心臟負荷的作用，有效改善心力衰竭癥狀[4]。沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭的效果已得到很多研究證實[5-6]。但目前關于其在AHF中應用的報道尚少。本研究擬設計隨機對照試驗，選擇AHF患者118例，評價rhBNP聯合沙庫巴曲纈沙坦的治療效果，供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3月-2022年3月在赤壁市蒲紡醫院接受治療的118例AHF患者。納入標準：（1）符合AHF診斷標準[7]；（2）紐約心功能分級（NYHA）為Ⅲ、Ⅳ級；（3）發病至入院時間＜10 h；（4）既往不存在心臟手術史。排除標準：（1）腎、腦等其他重要臟器伴嚴重病；（2）血液系統存在疾病；（3）溝通表達能力存在障礙；（4）伴嚴重感染性疾病；（5）惡性腫瘤；（6）伴嚴重精神疾病；（7）對本試驗用藥過敏。根據隨機數字表法將其簡單隨機分為對照組（n=59）和觀察組（n=59）。兩組一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），有可比性，見表1。本研究最終經倫理委員會批準，均經患者知情同意，簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組入院后均予以吸氧、利尿、強心、擴血管等常規治療，并保證臥床休息，進行心電監護。對照組在常規治療基礎上加用凍干rhBNP（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033），先靜脈予以1.5 μg/kg負荷劑量，然后再按維持劑量0.007 5 μg/（kg·min）持續靜脈滴注至少 72 h。觀察組在對照組基礎上加服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20190002），起始劑量為100 mg/次，2次/d，根據患者耐受情況，諾欣妥劑量應該每2～4周倍增1次，直至達到200 mg/次，2次/d的目標維持劑量，連續用藥7 d。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床療效：參照文獻[8]制定療效評價標準。顯效，心功能分級改善2級以上和/或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平降低＞50%；有效，心功能分級改善至少1級和/或NT-proBNP水平降低＞30%；無效，未達到上述標準。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。（2）心功能指標：應用彩色多普勒超聲儀（美國Philips公司EPIQ7C型）對兩組左室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）進行檢測，并行NT-proBNP測定，治療前后各進行1次。（3）神經內分泌細胞因子：采集兩組清晨空腹肘靜脈血5 ml，測定血清可溶性致癌抑制因子2（sST2）（酶聯免疫吸附法）及血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（放射免疫法），治療前后各進行1次。（4）炎癥因子：兩組均進行血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細胞介素-33（IL-33）水平的測定，方法均為酶聯免疫吸附法，治療前后各進行1次。（5）不良反應：比較兩組治療期間不良反應，包括惡心嘔吐、頭痛、低血壓、高血鉀。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，應用獨立樣本t檢驗進行組間比較，配對樣本t檢驗進行組內比較，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率（93.22%）高于對照組（77.97%）（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組心功能指標比較

兩 組 治 療 前 NT-proBNP、LVEF、LVESV、LVEDV比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；相比治療前，兩組NT-proBNP、LVESV、LVEDV治療后均降低，LVEF提高；治療后，觀察組NT-proBNP、LVESV、LVEDV均低于對照組，LVEF高于對照組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組心功能指標比較（±s）

表3 兩組心功能指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05；#與對照組治療后比較，P＜0.05。

組別 時間 NT-proBNP（ng/L） LVEF（%） LVESV（ml） LVEDV（ml）觀察組（n=59） 治療前 1 478.56±256.87 37.36±2.87 119.56±21.15 182.41±25.62治療后 358.41±49.41*# 49.23±3.45*# 73.36±17.45*# 137.36±13.23*#對照組（n=59） 治療前 1 468.41±237.92 37.71±3.23 120.74±20.36 181.41±25.96治療后 576.51±62.25* 42.51±4.22* 90.54±17.58* 159.41±13.64*

2.3 兩組神經內分泌細胞因子比較

兩組治療前血清sST2、AngⅡ、醛固酮水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；相比治療前，兩組血清sST2、AngⅡ、醛固酮水平在治療后均降低；且治療后，觀察組血清sST2、AngⅡ、醛固酮水平均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組神經內分泌細胞因子比較（±s）

表4 兩組神經內分泌細胞因子比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05；#與對照組治療后比較，P＜0.05。

組別 時間 sST2（ng/ml） Ang Ⅱ（ng/L） 醛固酮（μg/L）觀察組（n=59） 治療前 34.12±7.58 131.48±17.64 295.62±24.36治療后 17.23±5.12*# 106.74±14.26*# 236.71±19.25*#對照組（n=59） 治療前 35.22±8.12 130.57±16.48 292.47±18.23治療后 21.36±4.98* 112.26±12.89* 258.42±17.62*

2.4 兩組炎癥因子比較

兩組治療前血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；相比治療前，兩組血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平在治療后均降低；且治療后，觀察組血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平均低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組炎癥因子比較（±s）

表5 兩組炎癥因子比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05；#與對照組治療后比較，P＜0.05。

組別 時間 hs-CRP（mg/L） TNF-α（pg/ml） IL-33（ng/L）觀察組（n=59） 治療前 9.76±2.49 27.15±5.62 240.47±57.62治療后 4.71±1.31*# 12.45±3.36*# 119.38±30.47*#對照組（n=59） 治療前 9.86±3.06 26.23±4.96 237.35±53.68治療后 6.24±1.49* 16.42±3.64* 133.82±39.58*

2.5 兩組不良反應比較

兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表 6。

表6 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

心力衰竭是心臟過度負荷或心肌嚴重損傷，致使心排血量減少，無法保證機體基本需求，從而誘發的一組復雜臨床綜合征，病情重，可危及患者生命。心衰初期，為保證器官血液供應，機體會代償性出現交感神經系統的興奮性增高，血管活性相關因子受到激活，進而引起心肌損傷，并加重心功能惡化[9]。在病情發展過程中，BNP、緩激肽等一些保護因子的分泌不斷增多，并通過發揮擴血管、利尿等作用來保護心肌功能，尤以BNP作用顯著[10]。但在心衰時，BNP釋放入血，迅速被分解為無活性的NT-proBNP和含有32個氨基酸組成的活性BNP，其生理效應減弱，故BNP產生的擴血管活性難以抵抗RAAS系統產生的縮血管作用[11]。因此予以外源性BNP補充成為治療心力衰竭的重要思路。多項研究證實，rhBNP能夠通過減輕外周血管阻力、降低肺毛細血管楔壓等而有效改善AHF患者呼吸困難等癥狀[12-13]。本研究顯示，對照組采用rhBNP治療后，心功能指標明顯改善，治療總有效率為77.97%，與吳宗虎等[14]報道相似，表明AHF患者采用rhBNP治療可獲得確切效果，但同時也提示療效存在較大提升空間。

隨著對心力衰竭神經內分泌抑制治療研究的不斷深入，ARNI類藥物治療心力衰竭成為臨床之熱點。沙庫巴曲纈沙坦作為一種新型的ARNI，內含腦啡肽酶抑制劑和血管緊張素抑制劑兩種成分，能夠同時發揮雙重效應；其一方面可抑制肽類物質的降解，提高體內BNP水平，使心臟負荷降低，另一方面還可阻斷血管緊張素Ⅰ受體，使得血管緊張素Ⅱ活性抑制，醛固酮釋放減少，發揮利尿排鈉、擴血管的雙重作用，進而緩解心衰癥狀[15-16]。已有多項研究表明，沙庫巴曲纈沙坦治療AHF效果確切，能夠改善患者心功能，降低再住院風險[17-18]。然而目前關于沙庫巴曲纈沙坦治療AHF的應用報道少見，其有效性有待明確。

本研究顯示，治療后，觀察組NT-proBNP、LVESV、LVEDV均低于對照組，LVEF高于對照組（P＜0.05），觀察組總有效率（93.22%）高于對照組（77.97%）（P＜0.05），表明rhBNP聯合沙庫巴曲纈沙坦治療AHF可獲得滿意效果，使患者心功能得到明顯改善。這可能與沙庫巴曲纈沙坦藥效產生的雙重作用有關，能夠降低機體神經內分泌細胞因子水平，抑制交感縮血管中樞，減輕心臟負荷，從而改善心肌缺氧及心功能，使得LVESV、LVEDV、LVEF得以改善；在rhBNP基礎上聯合使用沙庫巴曲纈沙坦，能夠發揮協同作用，更好地舒張血管，進而改善心功能，提高療效。司金萍等[19]對急性失代償心力衰竭患者應用沙庫巴曲纈沙坦的有效性進行評估發現，早期應用沙庫巴曲纈沙坦能夠改善左心室重構及心功能，并且安全性良好。唐正萍等[20]研究表明，沙庫巴曲纈沙坦聯合環磷酰胺能夠改善急性左心衰患者心肌損傷與心功能；這些研究結果均與本研究一致。同時本研究發現，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），因此認為rhBNP聯合沙庫巴曲纈沙坦治療AHF兼具有效性及安全性較好。

神經內分泌細胞因子異常激活是心力衰竭發病的重要因素。ST2作為IL-1受體家族的重要成員，除了血清中可檢測到的可溶性異構體（sST2）外，它還作為跨膜受體（ST2L）存在于心肌細胞上；其中ST2I可通過與IL-33結合，而產生心肌保護作用，而sST2過度表達可抑制這種結合過程，誘導心肌重塑，致使心衰發生與加重[21-22]。AngⅡ、醛固酮作為RAAS系統的核心因子，可隨著心衰患者神經內分泌系統的激活而增高，而它們的增高又會誘導心室重塑，導致心衰進展[23]。因此sST2、AngⅡ、醛固酮水平的檢測對于效果評價有著重要意義。本研究顯示，治療后，觀察組血清sST2、AngⅡ、醛固酮水平均低于對照組（P＜0.05），說明沙庫巴曲纈沙坦聯合rhBNP能夠降低AHF患者sST2、AngⅡ、醛固酮水平，改善神經內分泌狀態，進一步證實了其療效。

炎癥反應在心室重塑病理改變中有著重要作用，炎癥因子水平升高，可致使心功能加重。IL-33表達水平會隨著心力衰竭的加重而出現增高，可作為心力衰竭的監測指標[24]。hs-CRP、TNF-α均是典型的炎癥因子，可參與心肌細胞的壞死、心衰等病理過程，其表達水平與心力衰竭患者心功能具有相關性[25]。本研究結果表明，治療后，觀察組血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平均低于對照組（P＜0.05），說明沙庫巴曲纈沙坦聯合rhBNP能夠顯著降低AHF患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-33水平，緩解炎癥反應，從而改善療效。

綜上，本研究發現，對于AHF患者，rhBNP聯合沙庫巴曲纈沙坦治療能夠有效降低神經內分泌細胞因子及炎癥因子水平，改善心功能，提高療效，且安全性良好。但本研究樣本量小，其所得結果仍需更多高質量的臨床研究加以證實，以更好地指導臨床用藥。