非肌層浸潤性膀胱癌經尿道膀胱腫瘤等離子電切術后吉西他濱膀胱灌注化療的效果分析＊

薛亞崗 沈鋒 陸佳偉 繆惠東

膀胱癌是我國男性常患十大惡性腫瘤之一[1]。非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）為膀胱癌主要病理類型，占70%～80%，當前經尿道膀胱腫瘤等離子電切術（PKRBT）仍然是治療該病的首選方案，可快速解除病灶，改善臨床癥狀，但術后5年復發率仍可達30%～80%，嚴重影響患者預后[2]。研究指出，術后膀胱灌注治療可將術后腫瘤復發率下調20%～30%，且能降低不良反應發生率[3]。吉西他濱為腫瘤局部化療常用藥物，能有效抑制殘留病灶生長，且安全性較高[4]。為此，本研究觀察PKRBT后吉西他濱膀胱灌注化療的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2019年10月蘇州大學附屬張家港醫院收治的NMIBC患者136例，納入標準：年齡28～86周歲；符合文獻[5]《2019版中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》，且經組織學證實為NMIBC；病理分期為T1、N0、M0；術前未接受過放化療治療；生存質量卡氏評分（KPS）≥70分，預期生存期≥2年。排除標準：已出現淋巴結侵犯或遠處轉移；合并嚴重未控制的內科疾病、活動性感染；尿道嚴重狹窄、膀胱炎、嚴重膀胱刺激征等不能置入膀胱鏡；患精神性疾病、心腦血管意外、心肺功能障礙等手術耐受性低；妊娠及哺乳期。按患者入院順序嚴格按隨機分組原則進行分組，對照組68例，男58例，女10例；年齡28～85歲，平均（60.43±6.35）歲；腫瘤直徑0.5～3.5 cm，平均（2.31±0.95）cm；其中TNM分期：N0期3例，M0期15例，T1期50例；單發腫瘤40例，多發腫瘤28例；病灶位置：膀胱三角區38例，膀胱側壁19例，膀胱頂壁11例。研究組68例，男58例，女10例；年齡35～86歲，平均（61.05±6.28）歲；腫瘤直徑 0.5～3.5 cm，平均（2.29±1.02）cm；其中TNM分 期：N0期2例，M0期18例，T1期48例；單發腫瘤41例，多發腫瘤27例；病灶位置：膀胱三角區39例，膀胱側壁20例，膀胱頂壁9例。兩組患者的上述一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審批通過后實施。患者知情同意本研究。

1.2 方法

術前常規腸道準備，均行PKRBT術：患者取截石位，全身麻醉，使用采用超脈沖等離子體雙極電切系統（英國Gyrus公司），30°鏡，F26外鞘，設定切割功率為150～200 W，電凝功率為60～80 W，沖洗液為生理鹽水，直視下經自然尿腔道置入電切鏡，進入膀胱后行膀胱鏡檢，測量腫瘤，計數可疑病變的數目、大小及其位置，病灶可能浸潤深度及其與輸尿管口、膀胱頸口等組織毗鄰關系。向膀胱灌注150～200 ml生理鹽水至合適充盈狀態，術中根據腫瘤大小選擇整體剜割（腫瘤＜1 cm）或分步切除方法，整體剜割時可從基底部直接切除，腫瘤較大且基底較寬，針對血供豐富腫瘤，可先在切除瘤體基底部1 cm處標記，再依次切開黏膜、黏膜下組織直至深肌層，阻斷腫瘤血供，再從邊緣依次逆推，剝離整個腫瘤組織。不同部位的活檢組織和電切組織分別裝袋并標記，送病理科檢驗。腫瘤切除完畢行腫瘤基底血管電凝止血，反復檢查徹底止血后退鏡，留置20F三腔氣囊尿管，排空膀胱后，研究組灌注1 000 mg注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20030104）+50 ml生理鹽水，保留60 min后排出；對照組給予50 mg注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準字H20000496]+40 ml 5%葡萄糖溶液膀胱灌注，保留60 min后排出。之后所有患者均每周灌注1次，連續8次，隨后每個月1次，連續8次，共16次。

1.3 觀察指標及評價標準

術后定期隨訪，第1年每3個月復查一次，第2年每6個月復查一次，復查項目主要包括血尿常規、膀胱鏡及泌尿系統B超，記錄腫瘤復發與術后6個月不良反應，其中膀胱癌復發判定標準：隨訪中膀胱鏡提示新生腫物，且病理組織證實為膀胱癌；不良反應參照國際通用不良事件術語標準4.0版進行評估。分別于術前及術后6個月采集患者空腹靜脈血3 ml，離心處理取血清，使用酶聯免疫法測定癌胚抗原（CEA）、血管內皮生長因子（VEGF）、可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）水平。同期采用腫瘤患者生存質量測定量表簡表（QOL-BREF）評估患者生存質量，分值0～145分，分值越高表明生活質量越好。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0軟件進行數據分析，CEA、VEGF、sICAM-1等計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗，復發率、不良反應等數據用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，檢驗水平α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術后復發情況比較

隨訪截止至2021年10月，所有患者均完成24個月隨訪，無失訪漏訪病例，隨訪時間24～46個月，中位隨訪時間32個月；對照組與研究組患者1年內復發率（11.76% vs 4.41%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但2年內復發率研究組明顯低于對照組（8.82% vs 25.00%）（P＜0.05）；且研究組總復發率13.24%，明顯低于對照組的36.76%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組術后復發情況比較[例（%）]

2.2 兩組手術前后血清腫瘤標志物變化比較

兩組術前各血清腫瘤標志水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；術后6個月，兩組血清CEA、VEGF、sICAM-1水平均呈顯著下降（P＜0.05），組間比較，術后研究組血清CEA、VEGF、sICAM-1水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組手術前后血清CEA、VEGF、sICAM-1水平變化比較（±s）

表2 兩組手術前后血清CEA、VEGF、sICAM-1水平變化比較（±s）

*與本組術前比較，P＜0.05。

sICAM-1（ng/L）組別 CEA（kU/L）VEGF（ng/L）術前 術后6個月 術前 術后6個月 術前 術后6個月對照組（n=68） 6.27±1.16 3.92±0.52* 200.86±19.46 109.43±11.72* 200.83±18.62 65.20±7.82*研究組（n=68） 6.30±1.19 2.65±0.46* 201.32±20.27 61.50±9.40* 201.37±17.81 32.76±5.37*t值 -0.149 15.085 -0.135 24.112 -0.173 28.199 P值 0.882 ＜0.001 0.893 ＜0.001 0.863 ＜0.001

2.3 兩組術后6個月不良反應比較

研究組膀胱刺激征（2.94%）及血尿（2.94%）發生率均明顯低于對照組（14.71%、13.24%）（P＜0.05）；兩組骨髓抑制、惡心嘔吐發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組不良反應總發生率8.82%，明顯低于對照組的30.88%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。所有患者不良反應均Ⅰ、Ⅱ級，可自行好轉或給予對癥處理后好轉，未出現腹瀉、尿路感染及尿路狹窄等不良反應，患者耐受性良好。

表3 兩組術后6個月不良反應發生情況比較[例（%）]

2.4 兩組手術前后生存質量比較

兩組術前QOL-BREF評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；術后6個月兩組QOL-BREF評分均較術前升高（P＜0.05），組間比較，術后6個月研究組QOL-BREF評分明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組手術前后QOL-BREF評分變化比較[分，（±s）]

表4 兩組手術前后QOL-BREF評分變化比較[分，（±s）]

組別 術前 術后6個月 t值 P值對照組（n=68） 53.51±8.06 63.18±6.34 -7.776 ＜0.001研究組（n=68） 52.80±7.94 75.62±8.29 16.393 ＜0.001 t值 0.517 9.829 P值 0.607 ＜0.001

3 討論

膀胱腫瘤發病因素復雜，與年齡、基因遺傳、吸煙等多種因素有關[6]。PKRBT是膀胱腫瘤理想的微創手術方案，既能避免傳統開放手術所致的較大創口，減輕患者痛苦，又能彌補傳統經尿道電切術切割粉碎組織后基底部組織層次破壞而導致病灶殘留的不足，具有微創、術野清晰、腫瘤種植風險低等優勢，逐漸成為膀胱癌的首選術式[7-8]。但對于微小原位和不典型病灶組織仍無法全切除，易導致術后腫瘤復發。大量研究指出，局部切除術后聯合膀胱灌注化療藥能降低術后腫瘤復發率，且國內外指南推薦所有NMIBC術后應用膀胱灌注治療，以抑制腫瘤的進展，降低腫瘤復發率[9-10]。

吉西他濱為腫瘤局部化療常用藥物，其為新型的脫氧胞苷類似物，能與脫氧胞苷三磷酸競爭而發揮DNA抑制作用，在肺癌、肝癌、子宮頸癌等實體腫瘤的治療中均取得了一定的療效[11]。并有研究報道，相較于吡柔比星膀胱灌注，膀胱癌電切術后吉西他濱較化療術后局部復發率、轉移率更低，且副作用更小[12]。這為本研究實施提供了充分的理論基礎。本研究觀察到，對照組與研究組患者1年內復發率（11.76% vs 4.41%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但2年內復發率研究組明顯低于對照組（8.82% vs 25.00%）（P＜0.05）；且研究組總復發率13.24%，明顯低于對照組的36.76%，差異有統計學意義（P＜0.05），提示PKRBT術后吉西他濱灌注化療可有效降低術后整體腫瘤復發率，尤其2年復發率下調效果顯著。江冰華等[13]研究中，經尿道電切術后吉西他濱膀胱灌注的1、2年復發率為6.0%、10.0%，2年總復發率為16.0%，本研究結果與之接近。吉西他濱局部灌注后，可被殘留腫瘤細胞攝取進入細胞內，并轉化為核糖核苷酸還原酶與DNA結合，而阻斷了脫氧胞苷三磷酸在DNA的結合位點，并抑制相關DNA復制，使細胞周期分裂周期停滯在G2期，從而達到抑制細胞增殖與誘導細胞凋亡的作用；并有研究指出，吉西他濱還可進入RNA分子中阻斷RNA合成，由此可發揮雙重細胞毒性作用[14]。同時，本研究不良反應監測發現，術后2年內研究組膀胱刺激征（2.94%）及血尿（2.94%）發生率均明顯低于對照組（14.71%、13.24%）（P＜0.05）；研究組不良反應總發生率8.82%，明顯低于對照組的30.88%，提示PKRBT術后吉西他濱灌注化療較表柔比星灌注化療具有更高的安全性，這與文獻[15]報道結果一致。膀胱刺激是膀胱灌注化療最常見的毒副作用，這與化療藥物膀胱持續灌注所致膀胱黏膜化學性炎癥或膀胱黏膜吸收藥物進入循環引發神經刺激有關，吉西他濱由于脂溶性好、分子量大，能快速滲入腫瘤細胞，迅速達到最大有效藥物濃度，且不易被膀胱黏膜等正常組織細胞吸收，即使進入循環也能被快速清除，而能減小全身毒副作用，因此吉西他濱膀胱灌注化療具有較強的抗腫瘤作用和較高的安全性。

血清腫瘤標志物水平變化也是評估膀胱癌術后腫瘤效果的重要參考指標，CEA、VEGF為廣譜腫瘤標記物，在膀胱癌中高表達，有助于腫瘤細胞增殖和轉移，二者均為膀胱癌患者預后的高危因素[16-17]。而sICAM-1為可溶性黏附分子，能調節細胞間相互作用，膀胱癌患者血清sICAM-1表達顯著高于健康人群[18]，由此可知，通過測定血清CEA、VEGF、sICAM-1水平可間接反映術后病灶殘留及膀胱灌注化療殺滅腫瘤情況。本研究發現結果，術后6個月兩組血清CEA、VEGF、sICAM-1水平均呈顯著下降（P＜0.05），組間比較，術后研究組血清CEA、VEGF、sICAM-1水平均明顯低于對照組（P＜0.05），表明PKRBT術后吉西他濱灌注化療可更有效降低腫瘤細胞活性，抑制其生長和惡化。此外，本研究還發現，術后研究組QOL-BREF評分明顯高于對照組，說明PKRBT術后吉西他濱灌注化療能提升膀胱癌患者生存質量。

綜上所述，NMIBC患者PKRBT術后吉西他濱灌注化療可抑制腫瘤細胞生長，降低術后腫瘤復發率，減少膀胱刺激征及血尿不良反應發生，改善生活質量，值得臨床推廣。