老年患者血清維生素D與支氣管哮喘-阻塞性睡眠呼吸暫停重疊綜合征的相關(guān)性

晏莉 鮑敏 何芳 葉虹 萬心星 喻業(yè)安

(武漢市第三醫(yī)院 1呼吸與危重癥醫(yī)學科，湖北 武漢 430060；2腎內(nèi)科)

老年人群的支氣管哮喘(BA)患病率為4.7%～7.0%〔1〕，但由于癥狀不典型且缺乏對疾病的主觀認識，其真實患病率被極大的低估〔2〕，而且老年哮喘患者因此急診和住院的比例較高，其哮喘相關(guān)死亡率比年輕患者高出14倍〔3〕。阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是另一種在老年人中發(fā)病率較高的疾病，其發(fā)病率約為29%〔4〕，且與肥胖、高血壓、糖尿病等有極高的共患病率〔5〕。而在BA-OSA重疊綜合征(BOOS)中，兩種疾病彼此互為因果，形成惡性循環(huán)，嚴重危害老年人身心健康〔6〕。近年來，25羥基維生素D〔25(OH)D〕與上述兩種疾病的關(guān)聯(lián)屢見報道，維生素D缺乏在BA及OSA中更為常見，且與肺功能的惡化有關(guān)〔7,8〕,且高25(OH)D水平與BA及OSA患者的肺功能改善有關(guān)〔9,10〕。然而，血清25(OH)D水平與BOOS的關(guān)系仍不明確。本研究旨在探討老年患者血清25(OH)D水平與BOOS病情的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析武漢市第三醫(yī)院2018年9月至2021年4月的住院患者，同期選取50名健康體檢者作為對照組，BA 54例、OSA 77例、BOOS 65例〔11,12〕，納入標準：年齡>60歲，使用吸入型糖皮質(zhì)激素布地奈德，肝腎功能無明顯異常，未合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或腎病等可能影響血清維生素D水平者，無營養(yǎng)不良或慢性消耗性疾病，非惡性腫瘤患者，3個月內(nèi)未服用維生素D。所有受試者簽署知情同意書，且醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2肺功能測試 采用美國康爾福盛肺功能儀(CareFusion Germany 234 GmbH)檢測患者肺功能相關(guān)指標〔用力肺活量(FVC)、1 s用力呼氣容積(FEV1)、FVC測試25%～75%呼吸量(FEF25～75)、最大呼吸流量(PEF)〕。

1.3多導睡眠圖(PSG)監(jiān)測 囑患者禁止服用興奮性飲料如酒精、濃茶及咖啡，停止使用鎮(zhèn)靜劑及安眠藥1 d后，次日22∶00 至第2日早晨7∶00使用澳大利亞瑞思邁睡眠記錄系統(tǒng)(ResMed ApneaLink Air)進行睡眠監(jiān)測，記錄呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、夜間最低氧飽和度(LSaO2)、夜間平均氧飽和度(MSaO2)、血氧飽和度<90%占監(jiān)測總時間的百分比(Ts 90%)。根據(jù)AHI水平將BOOS患者分為輕度(AHI≤15次/h)和中重度(AHI>15次/h)。

1.4病情控制評估 使用改良英國MRC呼吸困難指數(shù)評分問卷(mMRC)〔13〕評估BA和BOOS患者的呼吸困難嚴重程度，0～4分表明患者呼吸困難依次加重；使用Epworth 嗜睡量表(ESS)〔14〕評估OSA和BOOS患者的病情控制情況，該量表由8個問題組成，總分0～24分，分數(shù)越高表明患者白天嗜睡越嚴重；使用哮喘控制測試(ACT)〔15〕評估BA和BOOS患者的病情控制情況，該測試由5個問題組成，每個問題1～5分，總分5～25分，得分越高說明病情控制越好。同時記錄BA和BOOS患者的激素使用情況，吸入布地奈德200～400 μg/d為低劑量激素使用，401～800 μg/d為中劑量激素使用，>800 μg/d為高劑量激素使用。

1.5血清維生素D測定 清晨采集受試者空腹全血5 ml，離心分離血清待檢。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗維生素D檢測試劑盒(上海信裕生物科技有限公司xyS509Ge)檢測血清25(OH)D水平。

1.6統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0軟件進行方差分析、χ2檢驗、Pearson相關(guān)分析及Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.14組基線資料比較 4組年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、病程無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，而OSA組及BOOS組頸圍明顯大于對照組及BA組(P<0.05),見表1。

2.2各組血清25(OH)D水平比較 對照組、BA組、OSA組、BOOS組血清25(OH)D水平〔(24.3±2.8)、(19.6±4.3)、(17.7±3.9)、(16.5±3.3)ng/ml〕有統(tǒng)計學差異(F=49.03，P<0.01)；低、中、高劑量激素使用組間血清25(OH)D水平〔(21.6±2.6)、(19.5±2.1)、(17.9±2.3)ng/ml〕有統(tǒng)計學差異(P<0.01)。

2.3患者血清25(OH)D水平與病情控制的相關(guān)性分析 患者血清25(OH)D水平與mMRC、ACT、ESS相關(guān)(r=-0.70、0.67、-0.64，P=0.002、0.010、0.030)。

2.4相關(guān)因素和BOOS病情的單因素分析 中重度患者年齡、病程、頸圍、mMRC評分、ESS評分顯著高于輕度患者，而ACT評分、LSaO2、MSaO2、25(OH)D顯著低于輕度患者(P<0.01)，見表2。

表1 4組基線資料比較

表2 不同BOOS病情患者單因素分析

2.4不同因素與BOOS病情的多因素Logistic回歸分析 由于LSaO2與MSaO2之間，mMRC評分和ACT評分之間存在多重共線性,故變量中未納入mMRC評分及MSaO2,以BOOS病情為因變量，以年齡(1=>68.0歲，0=≤68.0歲)、病程(1=>22.7年，0=≤22.7年)、頸圍(1=>36.2 cm，0=≤36.2 cm)、ESS評分(1=>16分，0=≤16分)、ACT評分(1=>12分，0=≤12分)、LSaO2(1=>81.1%，0=≤81.2%)、25(OH)D(1=>5.8%，0=≤5.8%)為自變量，Logistic回歸分析顯示年齡、病程、頸圍、ESS評分是BOOS的危險因素，而ACT評分、LSaO2、25(OH)D是其保護因素，見表3。

表3 不同因素與BOOS病情的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

BA和OSA都是老年人常見的呼吸系統(tǒng)疾病,其臨床特征有共同之處，BA的特點是早上或晚上癥狀加重，而OSA的特點是睡眠期間反復上呼吸道阻塞。大量研究證實，BOOS患者夜間睡眠時存在不同程度的高碳酸血癥和低氧血癥，導致氣道高反應性和支氣管炎癥增加，從而促進疾病的進一步發(fā)展，增加治療難度〔16〕。在年輕患者中的研究明確了OSA在BA控制中的作用,使用持續(xù)氣道正壓通氣治療OSA可改善BA癥狀、峰值流速和生活質(zhì)量,提示兩者在病理生理學機制上存在交叉〔17,18〕。

低氧環(huán)境下人體的糖異生增強，谷氨酸和天冬酰胺可以轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸來替補檸檬酸循環(huán)，從而降低生酮氨基酸的水平，進而導致脂質(zhì)合成受阻，作為固醇類激素的25(OH)D合成也可能受此通路調(diào)節(jié)〔19〕，此外，OSA還可造成細胞因子如白細胞介素(IL)17和IL8的代謝紊亂〔20，21〕，由此可推測BOOS患者的低氧狀態(tài)可能是其血清25(OH)D水平降低的原因。另一方面，維生素 D 受體和控制其激活和降解的酶在大腦的幾個參與睡眠調(diào)節(jié)的區(qū)域中表達，其中包括參與調(diào)節(jié)人類晝夜節(jié)律和睡眠的激素的調(diào)控區(qū)域，這能解釋維生素D水平與睡眠質(zhì)量的改變有關(guān)〔22〕。25(OH)D與糖皮質(zhì)激素之間存在信號轉(zhuǎn)導通路相互作用，糖皮質(zhì)激素直接下調(diào)并抑制25(OH)D受體表達及向細胞核移位〔23〕。

本文分析發(fā)現(xiàn)，年齡、病程、頸圍、ESS評分是BOOS的危險因素，而ACT評分、LSaO2、25(OH)D是其保護因素，頸圍粗患者舌頭肥大，上呼吸道脂肪組織增厚，導致氣道狹窄，容易增加氣道反應性和氣道炎癥，從而誘發(fā)哮喘和呼吸暫停〔24〕，而隨著哮喘合并OSA低通氣綜合征的加重，患者出現(xiàn)更嚴重的缺氧癥狀，導致包括LSaO2在內(nèi)的肺功能下降。而Ts 90%未出現(xiàn)相關(guān)性可能與我們研究的樣本量較小或缺氧發(fā)生在非夜間有關(guān)。

然而，國外研究顯示BOOS病情進展與性別及BMI也關(guān)系緊密，在本研究中未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性，推測這可能與人種差異相關(guān)〔25〕，既往有學者指出BOOS有很強的遺傳變異性，且歐美人群與亞洲人群戶外運動及日照時間的不同也可能造成這種差異〔26〕。本研究局限性主要在于受本中心規(guī)模所限，未進行樣本量計算，有待接下來的研究進一步補充。

綜上，血清25(OH)D水平與老年BOOS患者病情有關(guān)，患者肺病情越重，血清維生素D水平越低，且年齡、病程、頸圍、ESS評分是BOOS的危險因素，而ACT評分、LSaO2、25(OH)D是其保護因素。