老年腦白質(zhì)疏松患者血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性

張帆 何慧君 胡春雨 張勤 柯亞瓊 郝建波 蘆玲 路喃喃 王志紅 陳淅泠

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450000)

腦白質(zhì)疏松(LA)是一種常見的腦小血管疾病(CSVD)，在磁共振成像(MRI)中表現(xiàn)為T2加權(quán)像和液體衰減的反轉(zhuǎn)恢復(fù)像(FLAIR)顯示為高信號(hào)，在T1像中顯示為低信號(hào)〔1〕。研究證實(shí)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性與認(rèn)知功能關(guān)系密切，腦白質(zhì)病變參與認(rèn)知障礙的發(fā)病過(guò)程這一機(jī)制受到越來(lái)越多的關(guān)注〔2〕。

脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PL)A2為巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等分泌的一種酶，又稱為血小板活化因子乙酰水解酶(PAFah)〔3〕。Lp-PLA2 與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)相結(jié)合，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，增加其不穩(wěn)定性，并激活炎癥細(xì)胞，已證明其在血管疾病的病理生理機(jī)制中起重要作用〔4〕。研究證實(shí)，高水平血清Lp-PLA2與LA總體積增加有關(guān),但目前血清Lp-PLA2水平與認(rèn)知障礙之間關(guān)系仍存在爭(zhēng)議〔5〕，本研究探討LA患者血清Lp-PLA2水平與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1研究對(duì)象 納入2018年4月至2019年6月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科收治的85例LA患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡≥60歲；完成頭顱MRI檢查；符合《2015年中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》中的LA診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：急性腦血管疾病、急性心肌梗死、嚴(yán)重肝或腎功能不全、腫瘤、中毒或其他可能引起LA的疾病，如多發(fā)性硬化癥，進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病或中毒性腦白質(zhì)病變及阿爾茨海默病、帕金森病、路易體癡呆等導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的疾病。

1.2MRI 患者均行頭顱MRI檢查，磁場(chǎng)強(qiáng)度為1.5T或3.0T，檢查序列包括T1加權(quán)像、T2加權(quán)像和FLAIR MRI。LA依據(jù)解剖部位分為兩種：側(cè)腦室周圍型和深部白質(zhì)型。兩名神經(jīng)放射科醫(yī)生使用Fazekas視覺評(píng)分測(cè)量LA的嚴(yán)重程度〔7〕。腦室周圍LA評(píng)分如下，評(píng)分0分：無(wú)病變；1分：帽狀稀薄樣病變；2分：平滑光環(huán)；3分：腦室周圍的高信號(hào)，延伸至深部白質(zhì)。深部白質(zhì)LA評(píng)分的等級(jí)為0～3分，評(píng)分0分：無(wú)病變；1分：點(diǎn)病變；2分：開始出現(xiàn)融合的病變；3分：大面積融合區(qū)域。總分范圍為0～6分，中重度LA被定義為總分3～6分。

1.3臨床資料 所有患者住院第2天清晨在無(wú)菌條件下收集靜脈血樣本。將樣品置于肝素抗凝試管中，并以3 000 r/min的速度離心10 min，然后將血清保存在-80℃的冰箱中直至進(jìn)行測(cè)試。為了減少批次間誤差和測(cè)量誤差，收集所有標(biāo)本之后集中檢測(cè)。血清Lp-PLA2水平通過(guò)Abcam公司的酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)試劑盒測(cè)量(ab235643)。測(cè)定均在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。通過(guò)自動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院測(cè)定尿酸(UA)、膽固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和LDL-C水平。

1.4認(rèn)知評(píng)估 包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)估(MMSE)量表及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)量表評(píng)估。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 使用SPSS25.0軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 中重度LA組與輕度LA組年齡、糖尿病例數(shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而性別、吸煙、飲酒、高血壓、高脂血癥、冠心病、房顫、CHO、TG、HDL-C、LDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，中重度LA組尿酸、Lp-PLA2水平顯著高于輕度LA組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組認(rèn)知功能比較 中重度LA組MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分顯著低于輕度LA組〔MMSE(22.61±4.29)vs(26.14±3.53)分,t=4.144,P<0.001；MoCA(17.56±4.68)vs(22.05±4.32)分,t=4.591,P<0.001〕。

表1 輕度LA與中重度LA患者基本資料比較

2.3血清Lp-PLA2水平與MMSE、MoCA評(píng)分的相關(guān)性 血清Lp-PLA2水平與患者M(jìn)MSE評(píng)分(r=-0.229,P=0.035)、MoCA評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.234,P=0.031)。見圖1。

3 討 論

盡管LA患者有時(shí)無(wú)明顯的臨床癥狀，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，LA與認(rèn)知功能障礙、癡呆、腦卒中、精神異常等密切相關(guān)〔8〕。研究表明血清Lp-PLA2水平與LA嚴(yán)重程度相關(guān)，并進(jìn)一步證實(shí)血清Lp-PLA2水平與認(rèn)知功能呈顯著負(fù)相關(guān)〔9〕。

LA的病理機(jī)制尚未完全闡明，可能的發(fā)病機(jī)制包括血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、氧化應(yīng)激、血腦屏障功能障礙、腦血流量降低、腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損等〔10〕。Lp-PLA2參與LDL的水解反應(yīng)，并形成溶血磷脂酰膽堿(LysoPC)，LysoPC主要表現(xiàn)為L(zhǎng)p-PLA2衍生的大多數(shù)促炎作用，可影響炎癥細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的功能，并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腦血流灌注減低，低灌注可能會(huì)減少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送，進(jìn)而導(dǎo)致腦白質(zhì)脫髓鞘病變，出現(xiàn)LA〔11，12〕。而腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能的完整性對(duì)認(rèn)知功能至關(guān)重要，故血清Lp-PLA2可通過(guò)累及腦白質(zhì)病變，進(jìn)而影響患者認(rèn)知功能〔13〕。

北曼哈頓大學(xué)的研究〔5〕首次證明，炎癥標(biāo)志物水平升高(包括Lp-PLA2和髓過(guò)氧化物酶)與LA的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，本文結(jié)果與上述研究一致。但是，比較這兩項(xiàng)研究時(shí)也存在一些差異。本文證實(shí)血清Lp-PLA2水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)為認(rèn)知障礙的研究提供了新的方向和思路。

本研究還有一定的局限性。首先，這是一項(xiàng)橫斷面研究；因此，需要通過(guò)隊(duì)列研究進(jìn)一步闡明血清Lp-PLA2水平與LA嚴(yán)重程度及認(rèn)知功能之間的因果關(guān)系。其次，由于研究對(duì)象被納入單個(gè)中心，因此不可避免地會(huì)引入選擇偏倚。最后，F(xiàn)azekas量表是半定量方法，而不是定量方法。盡管此量表的準(zhǔn)確性不如其他量表，但多項(xiàng)研究表明，F(xiàn)azekas量表可以反映實(shí)際LA嚴(yán)重程度〔14，15〕。

綜上，LA患者血清Lp-PLA2水平升高與患者認(rèn)知功能減退密切相關(guān)。需要進(jìn)一步進(jìn)行隊(duì)列研究闡明血清Lp-PLA2水平對(duì)認(rèn)知功能的影響。