耐多藥肺結核患者氟喹諾酮耐藥因素分析

梁雅雪 王華

安徽省胸科醫院，安徽醫科大學胸科臨床學院（合肥 230022）

耐藥結核病（drug-resistant tuberculosis，DRTB）的持續蔓延是全球面臨的最緊迫和最困難的挑戰之一，特別是我國作為目前耐藥結核病負擔最大的3 個國家之一，困難尤為突出。世衛組織（WHO）報道2019年中國利福平耐藥結核病（rifampicin drug-resistant tuberculosis，RR-TB）新發病例6.5 萬人（4.5/10 萬），復治病例23/10 萬，治療成功率僅54%［1］。結核病最常見及最主要的傳播形式是肺結核，為了降低耐藥結核病的發病率，需提高耐藥肺結核的發現率以遏制傳染源。其中廣泛耐藥肺結核（extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis，XDR-PTB）患者除對異煙肼、利福平耐藥外還對氟喹諾酮類藥物（fluoroquinolones，FQs）耐藥，治療起來更復雜、預后更差，全世界每年有近26%的耐藥結核病患者死于廣泛耐藥結核病［2］，因此，早發現、早治療XDR-PTB 格外重要。肺結核耐藥檢測方法有多種，包括痰分枝桿菌培養、分子檢測、質譜檢測等［3-4］，但由于地域、經濟等多方面因素，全面開展FQs 耐藥性的檢測存在限制，因此需要簡便快速識別FQs 耐藥的技術與方法。目前已有研究探索形成耐藥結核病的危險因素，但未進一步細化分析形成FQs 耐藥的危險因素。因此，本研究回顧性分析230 例MDR-PTB 患者的臨床特征，探索形成FQs 耐藥的高危因素，為XDR-PTB 患者的早期篩查和診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取安徽省胸科醫院2019年4月至2021年3月期間收治的230 例MDR-PTB 患者，按照痰結核分枝桿菌藥敏試驗結果分為兩組：FQs敏感組（126 例）和FQs 耐藥組（104 例）。納入標準：（1）根據《肺結核診斷標準（WS 288-2017）》［5］，所有患者明確診斷肺結核；（2）患者入組前近3月痰分枝桿菌培養陽性，菌種鑒定結果顯示為結核分枝桿菌復合群，表型藥敏試驗（MIC 法）［6］結果顯示所有患者同時對異煙肼及利福平耐藥，部分患者同時對氟喹諾酮類藥物（左氧氟沙星和/或莫西沙星）耐藥；（3）所有患者有近3月胸部CT 資料。排除標準：合并腫瘤患者。所有患者登記性別、年齡、居住地區、學歷、體質量指數（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、合并癥、治療類型、二線抗結核藥物使用情況（使用是否超過1月）、胸部CT 表現等相關資料。其中：（1）患者按年齡分為兩組：＜45歲和≥45歲；（2）患者按學歷分為四組：小學及以下、初中、高中、大專及以上；（3）患者按BMI分為兩組：BMI＜18.5 kg/m2和≥18.5 kg/m2。（4）患者按居住地區分為三組：皖北、皖中、皖南。本研究通過安徽省胸科醫院倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書，年齡＜18歲的患者由監護人簽署。

1.2 定義（1）初治結核［5］：從未使用抗結核藥物或抗結核療程不足1 個月；（2）復治結核［5］：初治失敗、復發或不規律服用抗結核藥物至少1個月以上；（3）MDR-PTB［7］：肺結核患者感染的結核分枝桿菌經體外藥敏試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥；（4）準廣泛耐藥肺結核（pre-XDR-PTB）［7］：肺結核患者感染的結核分枝桿菌經體外藥敏試驗證實在耐多藥的基礎上對一種氟喹諾酮類藥物耐藥；（5）XDR-PTB［7］：肺結核病患者感染的結核分枝桿菌經體外藥敏試驗證實在耐多藥的基礎上對一種氟喹諾酮類藥物耐藥以及至少其他一種A 組藥物耐藥（A 組藥物目前包括氟喹諾酮類藥物、貝達喹啉、利奈唑胺）。

1.3 統計學方法使用SPSS 21.0 軟件進行分析，定量資料符合正態分布采用（±s）描述，分類資料采用例（%）描述。分類資料組間比較采用χ2檢驗，以FQs 耐藥情況為因變量，對相關變量進行單因素分析，再將差異有統計學意義的變量進行多因素logistic 回歸分析篩選出獨立危險因素，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料230 例MDR-PTB 患者中，其中男171 例，女59 例，年齡（47.61±16.03）歲。按照痰結核分枝桿菌藥敏試驗結果分為FQs敏感組（126例）和FQs 耐藥組（104 例），兩組患者在性別、居住地區、學歷分布、吸煙史、飲酒史等方面差異無統計學意義（P＞0.05），在年齡、BMI、治療類型、二線抗結核藥物使用史、合并癥等方面差異有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者特征對比Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups例（%）

2.2 兩組患者特征對比

2.2.1 年齡兩組患者中，年齡≥45歲患者均多于＜45歲患者，FQs耐藥組平均年齡（50.89±14.319）歲，年齡≥45 歲患者在FQs 耐藥組中占72.12%，FQs 敏感組中占53.97%，兩組患者年齡差異有統計學意義（P=0.005）。

2.2.2 BMI兩組患者中，FQs 耐藥組平均BMI（19.545 ± 3.572 3）kg/m2，BMI＜18.5 kg/m2患者FQs耐藥組中占45.19%，FQs 敏感組中占21.43%，兩組患者BMI 差異有統計學意義（P＜0.001）。

2.2.3 治療類型兩組患者中復治患者均多于初治患者，FQs 耐藥組復治患者占88.46%，FQs 敏感組中復治患者占74.60%，兩組患者在治療類型上差異有統計學意義（P=0.008）。

2.2.4 二線抗結核藥物使用情況FQs 敏感組65.87%的患者既往未使用過二線藥物或使用未超過1 個月；FQs 耐藥組70.19%的患者使用二線抗結核藥物超過1月。兩組患者差異有統計學意義（P＜0.001）。

2.2.5 合并癥兩組患者伴有合并癥的均占大多數，FQs 耐藥組伴有合并癥的患者占70.19%，兩組患者是否伴合并癥差異有統計學意義（P＜0.05）。將合并癥按疾病類型分為：糖尿病、高血壓病、自身免疫系統疾病、肺外結核、肺部基礎疾病（肺結核除外）、肝炎等，其中合并肺部基礎疾病方面兩組患者差異有統計學意義（P＜0.001），其他合并癥差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者相關合并癥對比Tab.2 Comparison of comorbidities between the two groups例（%）

2.2.6 胸部CT 表現兩組患者中大部分CT 顯示伴有空洞、病灶累及兩肺，差異無統計學意義（P＞0.05）。少數患者伴有毀損肺，FQs 耐藥組伴有毀損肺的患者占比32.69%，FQs 敏感組占13.49%，兩組差異有統計學意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者胸部CT 表現對比Tab.3 Comparison of the chest CT findings between the two groups 例（%）

2.3 多因素logistic 回歸分析最終進入logistic 回歸模型的變量有年齡、BMI、治療史、二線抗結核藥物使用史、合并肺部基礎疾病、CT 顯示毀損肺，排除混雜因素后，結果顯示使用二線藥物超過1個月（OR=3.369，95%CI=1.820～6.235，P＜0.001）、BMI＜18.5 kg/m2（OR=2.270，95%CI：1.167～4.416，P=0.016），這兩個因素均是MDR-PTB 患者產生FQs 耐藥的獨立危險因素（表4）。

表4 FQs 耐藥相關危險因素的多因素logistic 回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of factors associated with the development of FQs resistance 例（%）

3 討論

2020年的全球結核病報告［1］中指出全球有將近46.5 萬利福平耐藥結核病，其中78%為耐多藥結核病。盡管目前諸多新藥如貝達喹啉、德拉馬尼、普托馬尼等接連問世并投入使用，以改善耐藥結核病的結局，但廣泛耐藥結核病的病死率下降仍不顯著［8-9］。早發現、早診斷、早治療廣泛耐藥結核病，是改善預后、降低病死率的重點，同時也是難點。本研究回顧性分析了230 例MDR-PTB 患者，其中包括104 例FQs 耐藥患者，著重探索MDRPTB 患者形成FQs 耐藥的危險因素，為臨床早期篩查及診治準廣泛/廣泛耐藥肺結核提供參考。

本研究發現MDR-PTB 患者FQs 耐藥與性別、學歷、居住地區、吸煙史、飲酒史等因素無關，與年齡、BMI、治療類型、二線抗結核藥物使用情況、合并癥、胸部CT 表現等因素有關。本研究中FQs 耐藥組≥45 歲的中老年患者居多，占比高達72.12%。我國大部分中老年患者學歷集中分布在中學及以下，考慮此類患者對結核病認知少，治療依從性差，易不規范用藥，耐藥發生率高，同時隨著年齡的增加，患者抵抗力下降，易獲得FQs 耐藥菌感染。國內外均有研究發現年齡在60 歲以上的結核患者更易產生耐藥［10-12］，但未明確將耐藥種類限定在氟喹諾酮類藥物，本研究針對FQs 耐藥影響因素分析，將年齡鎖定在45 歲以上的范圍，更有針對性。

本研究發現BMI＜18.5 kg/m2的MDR-PTB 患者是形成FQs 耐藥的獨立危險因素。結核病是一種慢性消耗性疾病，中國人BMI［13］正常范圍在18.5～23.9 kg/m2，小于18.5 kg/m2屬于體質量過低，低體質量、營養不良易致免疫力低下［14］，同時蛋白含量減少影響抗結核藥物的吸收，易產生耐藥或在原有耐藥的基礎上進一步加重，如本研究中MDR-PTB 患者出現FQs 耐藥。

本研究結果顯示復治結核患者尤其使用過二線抗結核藥物超過1 個月的MDR-PTB 患者更易引起FQs 耐藥，其中二線藥物使用史是FQs 耐藥的獨立危險因素。諸多國內外研究均指出復治結核是形成耐藥的危險因素［10，15-16］，尤其在沒有確診耐藥結核病前，長時間使用二線抗結核藥物，可能造成單一抗結核藥物的使用，形成多個抗結核藥物的耐藥［17］。建議在無明確依據的情況下，避免使用二線抗結核藥物，尤其是敏感結核病。

本研究發現MDR-PTB 患者伴有合并癥時易產生FQs 耐藥，與PORWAL 等［18］的研究結果一致。另有研究［19-21］指出糖尿病、艾滋病等是耐藥結核病的危險因素，但也未明確指出對FQs 耐藥的影響。本研究結果顯示在MDR-PTB 患者中，糖尿病、自身免疫性疾病與FQs 耐藥之間沒有相關性，考慮可能由于伴有上述合并癥的樣本量較少，未發現差異有統計學意義的結果，有待后續研究擴充樣本量。但本研究明確發現合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張等肺部基礎疾病的患者有FQs耐藥傾向，對臨床診治有一定的指導意義。

本研究發現MDR-PTB 患者中多數胸部CT 表現伴有空洞、病灶累及兩側肺葉，FQs 耐藥組毀損肺比例較敏感組高，提示毀損肺是形成FQs 耐藥的危險因素。一項Meta 分析［22］結果也提出胸部CT 顯示毀損肺時應考慮耐藥結核。考慮可能耐藥結核患者機體免疫力差，伴有毀損肺時體內含菌量較高、治療難度大，反復遷延不愈、長期治療效果不佳可能加重耐藥發展。

本研究尚有不足之處：（1）樣本量較少，此次僅納入230 例患者，再次分組時，各組樣本量偏低，例如合并糖尿病分組可能造成假陰性結果，有待后續研究擴充樣本量。（2）合并癥方面未進一步細化，如自身免疫系統疾病可進一步細化分為風濕免疫系統疾病、艾滋病等，肺部基礎疾病可分為慢阻肺、支氣管擴張等。本研究基于樣本量的限制未做進一步細化。（3）胸部CT 表現可進一步細化，本研究僅描述了三類表現，結核患者CT 表現多樣化，期待后續研究進行豐富。

綜上所述，FQs 耐藥的耐多藥肺結核患者大多數處于中老年階段（≥45 歲）并伴有體質量指數過低（＜18.5 kg/m2）的表現。研究結果顯示復治結核、二線抗結核藥物使用超過1 個月、伴有肺部基礎病、伴有毀損肺CT 表現等是MDR-PTB 患者形成FQs 耐藥的危險因素，為早期篩查、診斷XDR-PTB提供參考，有利于控制耐藥結核病的傳播并改善患者轉歸。二線藥物使用史是MDR-PTB 形成FQs耐藥的獨立危險因素，強調無確切依據時盡量避免相關二線藥物的使用。對低體質量患者建議早期進行營養支持，避免耐藥情況的加重。