體外循環期間應用利多卡因對心臟瓣膜置換術后患者譫妄的影響

靜廣建 劉照國 于飛 孫敏 蘇明 王倩倩 李晶 舒蕤

濱州醫學院附屬醫院麻醉科（山東濱州 256603）

術后譫妄是體外循環（cardiopulmonarybypass，CPB）下心臟手術后常見的并發癥，是一種神經精神綜合征，臨床表現為意識受損、認知障礙、注意力不集中等癥狀，其發生率高達26%～52%［1］。術后譫妄可延長重癥監護病房（intensive care unit，ICU）停留時間、延長住院時間、增加醫療及醫保費用，影響患者預后。心臟手術后譫妄的確切發生機制尚不明確，最新研究表明其可能與術中發生低腦氧飽和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）事件［2-3］、CPB 時長、術前總膽紅素水平等因素有關［4］。目前探索心臟手術后譫妄發生機制及治療藥物已成為圍手術期腦保護研究熱點。利多卡因是臨床常用的局麻藥和ⅠB 類抗心律失常藥物，可輕易穿過血腦屏障［5］，研究證實圍手術期靜脈注射利多卡因，可通過降低腦代謝率、抑制炎癥反應等機制發揮腦保護作用，并可降低非心臟手術患者術后譫妄發生率［6-7］。但利多卡因對CPB下心臟瓣膜置換術后患者譫妄的影響及對術中腦氧飽和度的影響未見報道。本研究擬探討CPB 開始及復溫時應用利多卡因對心臟瓣膜置換術患者術后譫妄的影響，并探討其與腦氧飽和度的關系，旨在為臨床提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究已通過本院倫理委員會批準，并與患者或其授權委托人簽署知情同意書。選擇2020年1月至2021年10月濱州醫學院附屬醫院擇期行CPB 下二尖瓣置換術60 例患者納入研究，年齡34～75 歲，性別不限，體質量指數16.8～31.2 kg/m2，ASA 分級Ⅱ或Ⅲ級，術前無譫妄發生。采用隨機數字表法將患者分為兩組（n=30）：A 組（利多卡因組）、B組（對照組），A組在CPB開始即刻及開始復溫即刻分別給與2%利多卡因4 mg/kg，B 組（對照組）在相同時間點給與等量的生理鹽水。排除標準：有精神障礙及中樞神經系統疾病史，有藥物濫用史、酗酒史，無閱讀及簡單計算能力者。兩組患者的年齡、性別比例、BMI、術前LVEF、麻醉時間、手術時間、CPB 時間、最低體溫、復溫速度、最低Hct、術中麻醉藥用量等一般資料相比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者圍手術期一般資料比較Tab.1 Comparison of perioperative data between the two groups±s

表1 兩組患者圍手術期一般資料比較Tab.1 Comparison of perioperative data between the two groups±s

年齡（歲）性別（男/女）體質量指數（kg/m2）術前LVEF［M（P25，P75），%］CPB 時間（min）主動脈阻斷時間（min）麻醉時間（min）手術時間［M（P25，P75），min］CPB 中最低鼻咽溫［M（P25，P75），℃］復溫時間［M（P25，P75），min］術中最低Hct（%）術中最低Hb［M（P25，P75），g/L］術中丙泊酚用量（mg）術中舒芬太尼用量（μg）術中維庫溴銨用量（mg）A 組（n=30）59.40±7.84 17/13 23.99±3.00 60（58，60）163.97±27.69 95.30±19.61 355.00±38.13 295.00（283.75，336.25）30.20（29.70，30.60）40.00（35.00，45.50）24.87±4.61 80.00（71.00，93.75）648.33±60.19 387.33±33.62 21.43±3.52 B 組（n=30）56.80±10.94 18/12 24.85±3.83 60（58，60）154.73±19.10 101.43±24.61 370.13±29.31 310.00（298.75，338.25）30.25（29.60，30.80）45.00（35.00，55.00）25.24±4.43 81.50（71.00，95.00）639.07±52.40 376.63±37.91 22.57±4.38 χ2/z/t 值1.058 0.069 0.968-0.217 1.504 1.068 1.723-1.947-0.104-1.418 0.317-0.274-6.360-1.157 1.105 P 值0.294 0.793 0.337 0.828 0.138 0.290 0.090 0.052 0.917 0.156 0.752 0.784 0.527 0.252 0.274

1.2 術中監測及指標測定入手術室后，監測心電圖、脈搏血氧飽和度、鼻咽溫；左橈動脈穿刺并置管監測動脈血壓；超聲引導下行右頸內靜脈穿刺置入7F 三腔中心靜脈導管用于監測中心靜脈壓及輸液、給藥；麻醉深度監護儀監測腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）；用酒精及生理鹽水紗布擦拭患者額部皮膚，將2 個腦氧飽和度傳感器對稱放置于額部中線兩側，采用腦氧飽和度監測儀（蘇州愛琴生物醫療電子有限公司）持續監測rSO2。計算術中rSO2基礎值、rSO2最低值、rSO2平均值、rSO2最低值較基礎值下降百分比。術后患者麻醉蘇醒后，首先采用鎮靜程度評估表（richmond agitation-sedation scale，RASS）評估患者意識，排除昏迷及重度鎮靜，再使用譫妄評估方法（confusion assessment method，CAM）于心外科ICU 內評估術后譫妄發生情況，每6 小時重復評定，直到患者出ICU［8-9］。記錄氣管導管拔除時間、ICU 停留時間、住院時間，記錄ICU 內患者應用鎮靜藥物、鎮痛藥物劑量。觀察術中利多卡因藥物相關不良反應及術后惡心、嘔吐、心律失常、躁動（RASS ≥2 分）等一般不良反應發生情況。

1.3 麻醉方法患者術前禁飲食8 h，入手術室前30 min 肌肉注射東莨菪堿0.2 mg、嗎啡10 mg。麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖0.02 mg/kg，依托咪酯0.2 mg/kg，舒芬太尼4 μg/kg，維庫溴銨0.1mg/kg，待肌松藥完全起效、BIS 值達40～60 時，在可視喉鏡引導下行氣管插管術，聽診雙肺呼吸音清晰對稱，接麻醉機行機械通氣。呼吸參數設置為：吸入氧濃度70%；氧流量2 L/min；潮氣量8～10 mL/kg；呼吸頻率10～12 次/min；吸呼比1∶2；維持PETCO235～45 mmHg。麻醉維持：持續泵注舒芬太尼0.5～1 μg/（kg·h），靶控輸注丙泊酚，維持BIS 在40～60 之間。術中根據肌松監測間斷注射維庫溴銨維持肌松。

1.4 CPB 過程采用SORIN-C5 滾壓式泵體外循環機、成人型膜式氧合器（希健公司，中國）、動脈微栓過濾器（希健公司，中國）。靜脈注射肝素鈉3 mg/kg，ACT＞480 s 建立CPB，經主動脈根部順行灌注HTK 液心臟停跳，非搏動性血流灌注，維持灌注流量50～80 mL/（kg·min），維持平均動脈壓60～80 mmHg，混合靜脈血氧飽和度＞75%。以變溫水箱（Stockert公司，德國）將鼻咽溫降至30～31 ℃，降溫速率0.5～1.0 ℃/min，CPB中采用α穩態管理血氣，維持pH 7.35～7.45，BE-3～3，Hct 25%～30%，維持重要電解質穩定。復溫時水溫/鼻咽溫差≤3℃。循環穩定后停機。手術結束后帶氣管導管轉運呼吸機輔助呼吸送心臟外科ICU。

1.5 統計學方法采用SPSS 25.0 統計軟件進行分析。符合正態分布的計量數據資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量數據以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。雙側P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后譫妄及術后資料結果比較與B 組相比，A 組患者術后譫妄發生率顯著降低，拔管時間、ICU 停留時間顯著縮短，術后舒芬太尼用量顯著減少，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者住院時間、術后右美托咪定用量差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者術后資料相比較Tab.2 Comparison of postoperative data between the two groupsM（P25，P75）

2.2 兩組患者腦氧飽和度情況結果比較兩組患者rSO2基礎值差異無統計學意義（P＞0.05）。與B組相比，A 組患者rSO2最低值較基礎值下降百分比明顯降低，rSO2最低值明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者rSO2平均值差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者術中rSO2基礎值、rSO2最低值、rSO2平均值、rSO2最低值較基礎值下降百分比相比較Tab.3 Comparison of the minimal rSO2，the mean rSO2 and the percentage decrease of the minimal rSO2 from baseline between the two groups M（P25，P75）

2.3 兩組患者不良反應的比較兩組患者術中均未發生利多卡因相關不良反應。兩組患者術后發生惡心、嘔吐、心律失常、躁動不良反應情況差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者術后不良反應發生情況相比較Tab.4 Comparison of the incidence of postoperative adverse reactions between the two groups 例（%）

3 討論

CPB 下心臟手術后譫妄發生率較高，由此造成一系列并發癥，影響患者預后［10］。CPB 過程中腦血流灌注形態改變、血液稀釋、膜式氧合器等人工表面影響使機體處于特殊生理狀態［11］，極易發生腦血流/氧代謝失調、腦微血管栓塞、腦灌注障礙、腦組織缺氧，致術后譫妄［12］。rSO2可直接反應監測區域腦組織代謝及缺血缺氧情況，術中rSO2的降低或降幅過大可導致術后譫妄［13-14］，改善rSO2最低值及其較基礎值下降率可顯著降低術后譫妄發生率［15］。文獻報道利多卡因可降低非心臟手術后患者譫妄發生率［16］，并通過改善大腦氧供需平衡、保護CPB 中缺血腦細胞、抑制炎癥反應等機制改善術后認知功能［17］。本研究探討利多卡因對CPB 下二尖瓣置換術中rSO2、術后譫妄及短期預后的影響。

本研究結果表明，CPB 開始及復溫時分別給與利多卡因4 mg/kg，可明顯降低患者術中rSO2最低值較基礎值的下降率，且術中rSO2最低值明顯升高，術中rSO2保持較為穩定的狀態，證實利多卡因有效避免了術中低腦氧飽和度事件的發生，降低CPB 下心臟手術腦缺血缺氧的發生率，改善了腦氧代謝，其機制可能與利多卡因作用于缺血區域發揮保護缺血區域腦細胞、降低腦代謝率作用有關［5］。研究表明利多卡因可降低低血壓狀態下腦灌注阻力及腦氧耗、減少缺氧誘導因子表達［18］，這也可能是利多卡因可改善CPB 中rSO2的機制之一。但利多卡因并沒有改善術中的rSO2平均值，這可能與利多卡因對非缺血腦組織的作用不明顯以及利多卡因的給藥方式、給藥劑量、作用部位及機制有關系。

本研究發現，在本研究條件下二尖瓣置換術后患者譫妄發生率為43.33%，這也與其他研究報道結果相似［2，19］，CPB 開始及復溫時給予利多卡因4 mg/kg 明顯降低了二尖瓣置換術后患者譫妄發生率，改善了術后神經認知功能，促進了患者康復。CPB 開始即刻，血流形態劇變、血液稀釋、血液與人工表面接觸可造成全身炎癥反應、腦內微栓子形成、血管通透性改變［20］，復溫開始后，腦組織升溫較快、腦代謝增加、腦組織相對供血供氧不足、腦水腫［21］，這兩個時刻對機體干擾較大，可能是導致術后腦功能障礙的重要原因，在該兩個時刻給予利多卡因可能會發揮其最佳腦保護作用，結果證實此給藥方式可明顯改善術中rSO2，改善腦組織氧合，降低了術后譫妄發生率。研究報道阿片類藥品的使用可能與術后譫妄相關［22］，本研究發現CPB 中應用利多卡因可明顯減少術后患者舒芬太尼的用量，這可能與利多卡因可減輕術后疼痛有關，因此，降低阿片類藥物用量也是利多卡因降低術后譫妄發生率的可能機制之一。此外，利多卡因還可以通過減緩腦組織缺血跨膜離子轉移、降低大腦代謝率和缺血性興奮毒素釋放、減少線粒體損傷等機制減輕術后認知功能障礙［23-24］，但其具體機制仍需要進一步研究探索。

本研究結果顯示，CPB 期間給予利多卡因可以明顯縮短拔管時間、ICU 停留時間，加快了術后康復速度，提示利多卡因可降低術后譫妄的發生率，改善術后患者意識狀況，提高了蘇醒質量，有助于此類患者早期拔除氣管導管、縮短ICU 停留時間。但沒有明顯縮短住院時間，這可能與患者術后康復取決于多個綜合因素有關。利多卡因能否減少術后惡心嘔吐、心律失常、躁動等一般不良反應尚有爭議，在本研究劑量及給藥時機下，利多卡因沒有減少術后惡心嘔吐、心律失常、躁動等術后一般不良反應。本研究根據參考文獻［25］推薦的利多卡因圍手術期靜脈注射建議劑量并結合CPB 生理特點選擇實驗劑量為4 mg/kg，在本劑量及給藥方式下未見利多卡因引起的常見的肌肉抽搐、嚴重心律失常、過敏反應等不良反應，具有較高的安全性。

本研究局限之處為腦氧飽和度監測只能監測前額部，一般不能反映除額葉之外腦組織rSO2，需要rSO2監測技術的進一步改進。本研究為小樣本量研究，利多卡因最佳有效劑量、給藥時機、對術后譫妄長期影響以及安全性，仍需進一步進行大樣本的研究。此外，本研究未對術后疼痛進行系統評估也是不足之處，需進一步研究探討。

綜上所述，在本研究條件下，CPB 開始及復溫時應用利多卡因可明顯降低二尖瓣置換術后患者譫妄發生率，縮短拔管時間、ICU 停留時間，減少術后舒芬太尼用量，有利于患者預后，其可能機制與改善術中rSO2有關。利多卡因對心臟手術腦保護的最佳給藥方案和術后長期效果值得進一步研究。