早產兒支氣管肺發育不良的危險因素分析

朱良梅 孔少云 戴玉騰 趙小燕

安徽醫科大學附屬安慶市立醫院新生兒科（安徽安慶 246003）

早產兒支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）又稱新生兒慢性肺疾病，是早產兒最嚴重的并發癥之一。早產兒在救治成活率提高的情況下，早產兒BPD 的發生率也明顯上升［1］。BPD 由多因素引起，發病機制復雜，目前暫無特效的治療藥物及手段。BPD 不僅對早產兒的肺部造成損傷，還可并發心血管、神經精神系統疾病［2］，嚴重影響了患兒的生存質量，增加了早產兒近期和遠期的病死率。因此，預防BPD的發生尤為重要。本文主要對2019年1月1日至2021年4月30日在我院新生兒重癥監護室入住的胎齡＜32 周的早產兒進行研究，分析BPD 患兒的各種臨床資料，尋找其可能高危因素，為降低BPD 的發生提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019年1月1日至2021年4月30日入住我院新生兒重癥監護室的胎齡＜32 周、出生時齡＜2 h 的202 例早產兒資料，根據納入及排除標準，最終有171 例納入研究，根據臨床診斷將患者分為BPD 組66 例和非BPD 組105 例，胎齡26+1周～31+6周，體重650～2 020 g。BPD 組中，男34 例，女32 例；非BPD 組中，男58 例，女47 例。納入標準：（1）早產兒：胎齡＜32 周；（2）在我院新生兒重癥監護室住院，入院年齡＜2 h。排除標準：（1）住院未滿28 d 死亡、放棄或者病情未愈自動出院、轉院者；（2）患有除動脈導管未閉、小的房間隔及室間隔缺損之外的復雜性先天性心臟病、嚴重的呼吸消化系統畸形、染色體異常或遺傳代謝性疾病；（3）資料不全者。本研究取得所有患兒家長知情同意，且通過本院醫學倫理委員會批準。

1.2 早產兒BPD診斷標準根據2001美國國家兒童健康與人類發展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）標準［3］：任何氧依賴（氧濃度＞21%）超過28 d 的早產兒即定義為早產兒BPD。

1.3 資料收集患兒資料：胎齡、體重、性別、分娩方式、多胎（一次妊娠有兩個或者兩個以上胎兒）、早破水、前置胎盤、5 min Apgar 評分、產房搶救性氣管插管、入院后第一次動脈血氣（pH、PaO2、PaCO2）、入院時吸氧濃度、剛入科時CRP 及血紅蛋白（Hb）、抗生素使用時間（d）、入科后再次插管、肺表面活性物質（PS）使用、咖啡因使用、是否有創機械通氣、有創通氣時間≥7 d、住院期間輸血次數、新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）和動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、新生兒壞死性小腸結腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）、敗血癥、入院后CRP增高。母親產前一般資料：母親年齡、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、產前是否使用抗生素、產前血紅蛋白值、產前地塞米松使用。

1.4 統計學方法數據采用SPSS 18.0 進行統計分析，對數據進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示，比較用t檢驗；偏態分布計量資料表示為M（P25，P75），比較用wilcoxon 秩和檢驗；計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析差異有統計學意義的變量納入到logistic 多因素回歸分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒資料比較兩組患兒出生體重、胎齡、多胎、5 min Apgar 評分、產房搶救性氣管插管、入院后第一次動脈血氣（pH、PaO2、PaCO2）、入院時吸氧濃度、住院期間輸血次數、抗生素使用時間、入科后再次插管、肺表面活性物質（PS）使用、有創機械通氣、有創通氣時間≥7 d、新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）和動脈導管未閉（PDA）比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。患兒性別、分娩方式、前置胎盤、羊水早破、入院時血紅蛋白等比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒主要資料比較Tab.1 Comparision of main data between the two groups 例（%）

2.2 兩組患兒母親產前因素比較兩組患兒母親的年齡、產前血紅蛋白、產前地塞米松使用≥4 次、母親患有妊高癥及妊娠期糖尿病、產前是否使用抗生素比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 母親產前一般資料比較Tab.2 Comparision of prenatal general data between the two groups 例（%）

2.3 Logistic 多因素分析以是否患BPD 為因變量，將單因素分析差異有統計學意義的因素納入logistic 多因素回歸分析：入院后第一次血pH、PaCO2、PaO2、胎齡、出生體重、多胎、5 min Apgar 評分、RDS、PDA、入院時吸氧濃度、抗生素時間、輸血次數、PS 使用、入科后再次插管、有創機械通氣和產房搶救性插管、有創通氣時間≥7 d。多因素logistic 回歸分析中，胎齡越小（OR=2.033，95%CI：1.161～3.559，P=0.013）、有創機械通氣（OR=0.165，95%CI：0.031～0.883，P=0.035）、入院時PaO2越低（OR=1.025，95%CI：1.002～1.049，P=0.033）是早產兒發生BPD 的獨立危險因素。見表3。

表3 早產兒BPD 高危因素logistic 回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of BPD risk factors inpreterm infants

3 討論

隨著我國救治成功的早產兒人數增加，BPD成為這些早產兒最常見的呼吸系統并發癥之一。本研究結果顯示胎齡≤32 周的早產兒BPD 發生率為38.5%（66/171），其中胎齡＜28 周的早產兒BPD發生率為87.5%（7/8），胎齡28～32 周的早產兒BPD 發生率為36.1%（59/163）。2019年國內江蘇省多中心回顧性研究［4］報道胎齡＜34 周早產兒BPD 發生率為24.9%，其中胎齡＜28 周及28～31 周早產兒BPD 發生率分別為51.7%、24.8%。2011年常立文［5］多中心研究結果顯示，胎齡＜37 周的早產兒BPD 發生率為1.26%，其中胎齡≤28 周及

28～32 周BPD 發生率分別為19.3%、7.87%，可見國內早產兒BPD 發生率在近十年來有明顯上升趨勢。據報道［6］美國胎齡＜28 周的早產兒BPD 的發生率也在45%左右。早產和低出生體質量是BPD發生的重要危險因素［7］。國外資料［8］顯示，胎齡≤32 周的早產兒BPD 發生率在35%左右，而超早產兒的BPD 發生率高達80%。國內各中心報道的早產兒BPD 發病率有一定差別，本中心早產兒BPD 的發病率較2019年江蘇省多中心研究相比略有增高，與各中心的不同胎齡早產兒占比、醫療水平及BPD 的不同診斷標準有一定的關系［9］。

BPD 的發病機制復雜，主要是因為早產兒肺部發育極不成熟，在遺傳易感性的基礎上，機械通氣引起的氣道壓力及容量損傷、氧中毒及炎癥感染等因素導致的多種炎癥介質異常產生、釋放，對肺泡和肺血管造成損傷及損傷后異常修復、肺部發育障礙，最終形成早產兒的慢性肺病［10］。國外資料［11］報道胎齡是早產兒發生BPD 的主要驅動因素。本資料統計的結果同樣提示，BPD 組患兒的胎齡及出生體重明顯低于非BPD組，在單因素分析中兩者差異均有統計學意義；經多因素回歸分析，本資料顯示胎齡越小、BPD發生越高為BPD的獨立危險因素。根據胎肺發育過程，可依次分為胚胎期、腺體期、小管期、囊泡期、肺泡期，26～32周的胎兒肺部處于小管期至囊泡期內，胎齡越小，肺部發育越不成熟，越容易發展為BPD。

本研究發現多胎早產兒發生BPD 幾率較單胎增多，僅單因素分析差異有統計學意義，是否與遺傳易感性有關未做進一步研究。日本等國外研究機構的研究結果并不一致，提示可能不同的人種BPD 的遺傳易感性不同［12］。產前激素的使用在很大程度上減少了RDS 的發生及降低嚴重程度，也減少了有創呼吸機的使用縮短了上機時間，但據文獻報道［13］對早產兒BPD 的發生未見明顯降低。本研究結果與之相同。胎兒宮內感染是早產的重要原因，母親絨毛膜羊膜炎可分泌大量的炎性因子，對胎兒肺臟造成傷害，增加BPD 發生率［14］，故母親產前有效抗感染治療可能減少BPD 的發生。胎膜早破破壞了胎膜的完整性，與胎兒宮內感染密切相關，增加了早發型敗血癥的患病風險［15］；亦有研究［16］顯示，胎膜早破時間長短與早發型敗血癥及早產兒BPD 的發生無明顯關聯。本研究母親產前抗生素使用與BPD的發生無明顯關聯，羊水早破在兩組患兒中亦無明顯差異。需要擴大樣本、明確病原體、規范抗生素的使用療程后再進一步研究。JUNG 等［17］多中心研究指出，晚發性敗血癥與BPD 的發生關系密切。但本研究顯示敗血癥不是BPD 的危險因素，本研究樣本量較小，可能存在一定的偏倚。

新型BPD 主要表現為肺泡和肺微血管發育受阻或停滯，多發生在胎齡較小的早產兒。胎齡34 周以下的早產兒發生NRDS 及窒息的比例明顯增加，生后容易出現低氧、CO2潴留甚至呼吸衰竭。氣管插管、INSURE 技術使用PS 及有創機械通氣在NICU 小早產兒的救治過程中發揮非常重要作用，隨之而來的高氧暴露、高壓力及高容量、機械損傷又進一步促進了BPD的發生，加重了BPD嚴重程度。國內吉玲等［18］研究顯示BPD 的發生與嚴重程度與機械通氣及用氧密切相關。NASCIMENTO等［19］研究顯示早產兒生后48 h 內需要持續有創通氣是BPD 的重要預測指標。本研究中，氣管插管率高及入院時需要高濃度氧、有創機械通氣在兩組患兒中均具有差異，經多因素分析，有創機械通氣為BPD 獨立危險因素。在一項早產兒晚發型敗血癥研究［20］中發現，有創通氣需要及持續時間是發生BPD 的獨立危險因素。本研究在單因素分析中，有創通氣時間≥7 d 同樣為BPD 的危險因素，故及時調整呼吸機參數，爭取早撤機，減少呼吸機相關的肺損傷對降低BPD 發生大有益處。

在BPD 的發病機制中，高氧導致的氧中毒在早產兒體內可產生大量氧自由基、過氧化氫、高活性的超氧，且早產兒抗氧化劑水平及活性均低，對肺組織等造成損害［21］。故在早產兒的管理過程中，維持目標血氧飽和度在90%～95%，防止氧分壓過高對預防BPD、ROP 非常重要。報道高氧與BPD 的關系的文獻很多，但報道低氧血癥與BPD的關系不多，本研究顯示入院時低氧分壓同樣為BPD 的高危因素。可能與以下因素有關：（1）血氣提示低氧的患兒多為小胎齡的危重患兒，其肺部發育相對不成熟。（2）低氧時肺血管內皮細胞及肺泡上皮細胞亦受到損傷［22］。（3）研究樣本量較小，可能存在偏倚，需擴大樣本量進一步研究。國外有文獻［23］報道生后一周內間歇低氧血癥的早產兒BPD 發生增多。總之，生后及時有效的復蘇，良好的轉運，維持正常的氧合在提高早產兒救治水平中發揮重要作用。

有臨床研究顯示，紅細胞輸注量是早產兒BPD的危險因素［24］。輸血量過多可致氧自由基、鐵離子負荷增加對早產兒肺造成損傷。本研究顯示BPD 組輸血次數較非BPD 組明顯增多，但經多因素分析兩組無明顯差異。早產兒體內鐵儲備減少、生后紅細胞破壞增多、造血功能相對滯后、體重增長導致血容量增加、醫源性失血等因素是導致早產兒貧血的主要因素，輸血治療是小胎齡早產兒治療過程中的一項重要措施。陳春等［25］的研究顯示，延遲臍帶結扎和切斷臍帶再進行臍帶擠壓可減少早產兒輸血次數，降低早產兒BPD的發生。

總之，早產兒BPD 發病機制復雜。為減少BPD的發生，需進一步加強產科及新生兒的醫護人員在圍產期內協作，做好圍生期的保健，避免過早早產，提高窒息復蘇水平，嚴格掌握有創呼吸機的使用指征，控制吸氧濃度，使用容量保證的呼吸模式，縮短上機時間，降低BPD 發生，改善預后。