急性白血病合并血流感染的病原學及預后分析*

安淑娟，劉 蓓

蘭州大學第一醫院:1.檢驗科；2.血液科，甘肅蘭州 730000

化療、放療和靶向治療及造血干細胞移植(HSCT)是急性白血病(AL)的主要療法[1]。隨著治療方案的更新、聯合及規范實施，患者的生存期較以往顯著延長。而多數AL患者需經歷連續、強化、鞏固的化療周期，致使機體出現骨髓抑制和長時間的粒細胞缺乏，導致機體免疫功能降低。同時由于大量、強效抗菌藥物的使用，激素治療，長期住院，中心靜脈置管[2]，經外周靜脈置入中心靜脈導管(PICC)等原因更易造成AL患者局部乃至全身多重耐藥菌感染，從而進入預防感染-感染-抗感染的惡性循環。繼而機體可能發生血流感染(BSI)或膿毒血癥，導致多器官衰竭和神經認知損傷，最終導致患者死亡[3]。BSI是血液系統惡性腫瘤高風險的并發癥之一，其發生率在25%～30%，感染性休克引起的可歸因病死率高達40%[4]，給臨床治療及預后帶來極大的挑戰。因此，BSI的有效預防、精準治療及科學管理尤為重要，必須了解當地的流行病學特點，進行區域個體化預防和治療。本研究旨在分析本院AL合并BSI患者的臨床特征、病原菌種類及其耐藥性、預后影響因素，為AL合并BSI的預防及治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年10月1日至2021年10月26日于蘭州大學第一醫院血液科就診的AL患者341例為研究對象，其中75例發生BSI。通過醫院信息系統收集患者臨床資料：性別、年齡、疾病類型、基礎疾病、住院時長、預后、糖皮質激素治療情況、PICC、膿毒血癥、感染性休克、粒細胞缺乏等。

納入標準：(1)確診AL；(2)患者發生BSI(凝固酶陰性葡萄球菌需≥2次陽性)，感染病原菌經細菌學鑒定并實施藥物敏感試驗；(3)臨床病例資料完整。排除標準：同一病程同一患者的重復菌株。

1.2病原菌鑒定及藥物敏感試驗 采用梅里埃Bact/ALRERT 3D 血培養儀培養病原菌，陽性病原菌經基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜儀進行鑒定，采用VITEK 2 Compact 全自動微生物分析儀和K-B法進行藥物敏感試驗。質控菌：銅綠假單胞菌ATCC27853、金黃色葡萄球菌ATCC25923、大腸埃希菌ATCC25922和腸球菌ATCC29212。

1.3病原菌及耐藥性統計 通過WHONET5.6軟件及實驗室信息系統收集實驗室資料：感染病原菌種類、構成及其耐藥性、多重耐藥菌感染情況、降鈣素原等，并對其進行回顧性分析。

2 結 果

2.1AL合并BSI患者的臨床特征 341例AL患者中75例發生BSI，發生率為22.0%。其中男41例(54.7%)，女34例(45.3%)；急性髓細胞性白血病(AML)53例(70.7%)，急性淋巴細胞白血病(ALL)22例(29.3%)；年齡3～77歲，平均(46.06±10.33)歲；3～18歲10例(13.3%)，19～59歲47例(62.7%)，60～77歲18例(24.0%)；死亡21例(28.0%)，存活54例(72.0%)。見表1。

表1 AL合并BSI患者的臨床資料

2.2AL合并BSI患者的病原菌學特征 75例患者發生BSI，其中混合感染17例(22.7%)，單一感染58例(77.3%)，共分離出95株病原菌。革蘭陰性菌68株(71.6%)，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌為主；革蘭陽性菌24株(25.3%)，以金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、鏈球菌屬為主；真菌3株(3.2%)，均為念珠菌。見表2。

表2 感染病原菌種類及構成

續表2 感染病原菌種類及構成

2.3革蘭陰性菌耐藥性 分離出大腸埃希菌24株，其中耐碳青霉烯類大腸埃希菌(CREC)1株、產超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)菌株14株，除對替加環素、阿米卡星、碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦等較敏感，其他菌株耐藥率較高；分離出肺炎克雷伯菌17株，其中耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)2株、產ESBL菌株2株，除對替加環素、阿米卡星、碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟等較敏感外，其他菌株耐藥率較高；分離出銅綠假單胞菌12株，普遍對阿米卡星、美羅培南、左氧氟沙星較為敏感。見表3。

表3 臨床常見革蘭陰性菌的藥物敏感性(%)

2.4革蘭陽性菌耐藥性 分離出金黃色葡萄球菌7株，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)2株，普遍對萬古霉素、利奈唑胺、奎奴普丁/達福普汀、環丙沙星、左氧氟沙星、替加環素敏感；分離出屎腸球菌6株，普遍對萬古霉素、利奈唑胺、奎奴普丁/達福普汀、替加環素敏感。見表4。

表4 革蘭陽性菌的藥物敏感性(%)

2.5真菌耐藥性 結果顯示分離出的真菌均為念珠菌，且對伊曲康唑表現為非敏感。

2.6AL合并BSI患者預后分析 單因素分析結果顯示，患者年齡、高血壓、臨床診斷、膿毒血癥或感染性休克、真菌感染及多重耐藥病感染在AL合并BSI死亡及存活患者中差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。多因素分析結果顯示，年齡≥50歲、ALL、膿毒血癥或感染性休克是影響預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表6。

表5 AL合并BSI預后單因素分析結果

表6 AL合并BSI患者預后的多因素分析

3 討 論

BSI引起的膿毒血癥被認為是一個公共衛生問題，是全球范圍內導致感染性死亡的主要原因[5]，本研究中AL合并BSI的發生率為22.0%，其病死率高達28.0%，此發生率與國際相關報道的BSI發生率在11%～38%基本吻合[4-6]，病死率與國際相關報道病死率在12%～50%基本吻合[4-7]，臨床資料分析結果顯示本院血液科AL臨床預防用藥以哌拉西林/他唑巴坦等為主，治療革蘭陰性菌感染以美羅培南、亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦為主，治療革蘭陽性菌感染以萬古霉素、利奈唑胺等強效的限制類或特殊類抗菌藥物為主。

分析血液科病原菌流行病學特征，包括病原菌種類、構成和耐藥性，是血液科對感染性疾病進行經驗性治療的重要依據[8]。本地區BSI病原菌構成與國內外以往報道基本一致[9-12]。革蘭陰性菌為主要感染病原菌，占71.6%，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌居前3。大腸埃希菌耐藥形勢嚴峻，58.3%的大腸埃希菌產ESBL，4.2%的大腸埃希菌產碳青霉烯酶；而肺炎克雷伯菌普遍較敏感，11.8%的肺炎克雷伯菌產ESBL，11.8%的肺炎克雷伯菌產碳青霉烯酶，銅綠假單胞菌耐藥率較高，故經驗性治療革蘭陰性菌引起的BSI推薦使用哌拉西林/他唑巴坦、替加環素、美羅培南或亞胺培南等強效抗菌藥物[13]。耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌目前仍是全球抗感染治療的重點和難點。據報道，對碳青霉烯類耐藥的BSI患者的血液系統惡性腫瘤的病死率在33.3%～71.4%[14]。因此，產ESBL或碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌定植和(或)感染是發生BSI最重要的風險因素之一[15]，對合并骨髓抑制、粒細胞缺乏等免疫力極度低下的血液病患者進行腸道CRE篩查可有效降低BSI的發生率及病死率[16]。革蘭陽性菌占25.3%，其中金黃色葡萄球菌、屎腸球菌及鏈球菌屬位居前3，未檢測到萬古霉素、利奈唑胺耐藥菌株，故經驗性治療革蘭陽性菌引起的BSI推薦聯合應用萬古霉素、利奈唑胺、替加環素等強效抗菌藥物，盡可能早期控制病情，降低感染相關死亡風險[17]。念珠菌也是院內引起BSI的重要群體[18]，念珠菌引起的BSI 的病死率為35%～53%[19]，本研究中念珠菌引起的BSI發生率為3.2%，因此念珠菌BSI的預防和治療不容忽視。本院臨床抗真菌感染多選用伏立康唑、伊曲康唑，而伏立康唑是治療侵襲性曲霉病的一線藥物，但尚未被批準用作一級預防。有研究表明，白色念珠菌對伏立康唑的敏感性(93.3%)高于伊曲康唑(82.1%)，熱帶念珠菌對伏立康唑(敏感性為61.2%)和伊曲康唑(敏感性為37.3%)多表現為不敏感[19]，故推薦兩性霉素B和泊沙康唑用于接受誘導化療的AL患者的初級真菌預防[19-20]。由此可見，AL患者BSI的預防是降低病死率的重中之重，不充分的經驗性抗菌治療會增加BSI發生率[12]，必須了解當地的流行病學特點，進行區域個體化預防和治療。

預后影響因素分析結果顯示，患者年齡、臨床診斷、高血壓、膿毒血癥或感染性休克、真菌感染、多重耐藥菌感染在AL合并BSI死亡及存活患者中差異有統計學意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析示年齡≥50歲、ALL、膿毒血癥或感染性休克是AL合并BSI患者影響預后的獨立危險因素。由此可見，積極有效預防、早期精準治療BSI是臨床治療AL的重中之重。AL患者的年齡與BSI病死率呈正相關[21]，由于老年患者各器官功能減退、基礎指標差、化療耐受性低、免疫功能進一步降低，故而年齡越大，死亡風險越高。ALL的發病率呈雙峰分布，主要分布在兒童時期和50歲左右，雖然80%的ALL見于兒童，但成人ALL病死率遠遠高于兒童[22]。

綜上所述，引起AL患者發生BSI的主要病原菌為革蘭陰性菌，抗感染治療宜選用美羅培南、哌拉西林/他唑巴坦及替加環素；抗革蘭陽性菌感染治療宜選用萬古霉素、利奈唑胺及替加環素。