重組干擾素α-2b聯合阿昔洛韋治療小兒傳染性單核細胞增多癥的效果及對免疫功能的影響

陳燕燕 李墨

小兒傳染性單核細胞增多癥（IM）主要是因兒童免疫系統發育不完善并被Epstein-Barr 病毒（EBV）感染所致，可導致異常淋巴細胞增多、淋巴結腫大、肝腎功能受損等，嚴重危害患兒健康[1]。目前，阿昔洛韋等抗病毒治療是IM 主要療法，可抑制EBV復制而起治療的作用，但其臨床療效一般，停藥后易導致復發，故如何提高療效是人們關注的熱點[2]。而重組干擾素α-2b 是一種免疫調節因子，可改善機體免疫功能，已被應用于病毒性疾病治療中，且療效良好，但關于其聯合阿昔洛韋治療小兒IM 的研究報道較少[3]。對此，本研究對IM 患兒給予重組干擾素α-2b 聯合阿昔洛韋治療，探討其療效及對免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年3 月-2021 年3 月無錫市惠山區第二人民醫院收治的IM 患兒108 例。（1）納入標準：①均符合文獻[4]中IM 診斷標準；②年齡1～14 歲；③無精神病史；④無重組干擾素α-2b、阿昔洛韋過敏史。（2）排除標準：①嗜血細胞綜合征、白血病、惡性淋巴瘤等疾病；②肝炎病毒、巨細胞等感染性疾病；③心、肝、腎等功能不全；④入院前3 個月有免疫、激素、抗感染、放化療等治療史。依據隨機數字表法分為α-2b 組（n=54）和阿昔洛韋組（n=54）。本研究已經醫院倫理委員會批準，患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 阿昔洛韋組給予阿昔洛韋（生產廠家：海南利能康泰制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20052451，規格：10 mL∶0.25 g）5 mg/kg+0.9%氯化鈉注射液（生產廠家：石家莊四藥有限公司，批準文號：國藥準字H13023202，規格：100 mL）100 mL靜滴，1.5～2h滴完，3 次/d，每次間隔8 h，共治療10d。α-2b 組在對照組基礎上給予重組干擾素α-2b（生產廠家：廈門特寶生物工程股份有限公司，批準文號：國藥準字S20160001，規格：180 μg∶0.5 mL）2 μg/kg+0.9%氯化鈉注射液4 mL經壓縮泵霧化吸入治療，2 次/d，共治療10 d。

1.3 觀察指標與評定標準 比較兩組臨床癥狀、免疫功能、治療效果、復發及不良反應。（1）臨床癥狀。比較兩組退熱、肝脾回縮、淋巴結縮小、肌酶復常時間。（2）免疫功能。于治療前、治療后1 d取空腹肘中靜脈血3 mL，采用流式細胞術檢測T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），試劑盒均購自北京科瑞美科技有限公司。（3）治療效果。療效評定標準：治療后3 d 內，臨床癥狀基本緩解，外周血異型淋巴細胞＜5%為顯效；臨床癥狀改善，外周血異型淋巴細胞5%～10%為有效，未達上述條件為無效[5]。（4）復發。隨訪6 個月兩組復發情況（即經臨床癥狀、實驗室、影像學等檢查顯示，有EBV 感染及發熱、淋巴結腫大、肝腎功能受損等癥狀，白細胞分類中淋巴細胞＞50%或5.0×109/L，外周血異型淋巴細胞＞10%或1.0×109/L）。（5）不良反應。不良反應包括惡心、腹瀉、乏力、嗜睡等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0 軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床癥狀比較 α-2b 組退熱、肝脾回縮、淋巴結縮小、肌酶復常時間均短于阿昔洛韋組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床癥狀比較[d，（）]

表2 兩組臨床癥狀比較[d，（）]

2.3 兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后1 d，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前，CD8+低于治療前，且α-2b 組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于阿昔洛韋組，CD8+低于阿昔洛韋組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（）

表3 兩組治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組療效比較 α-2b 組治療總有效率高于阿昔洛韋組（χ2=6.000，P=0.014），見表4。

表4 兩組療效比較[例（%）]

2.5 兩組復發情況比較 隨訪6 個月，α-2b組復發率為1.85%（1/54），低于阿昔洛韋組的14.81%（8/54），差異有統計學意義（χ2=5.939，P=0.015）。

2.6 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.328，P=0.567），見表5。

表5 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

IM 是小兒的常見病、多發病，EBV 感染會使T 淋巴細胞活化而引起急性淋巴組織增生，外周血涂片可見異型淋巴細胞，若未及時有效治療，可引起頸部淋巴梗阻周圍組織，如氣道、肝、脾等，嚴重者可致死[6-7]。目前，IM 尚無特效療法，主要以對癥抗病毒治療，其中阿昔洛韋是臨床常用的抗病毒藥，屬核苷酸抗病毒藥物，可阻斷脫氧鳥苷三價磷酸鹽與DNA 聚合酶的結合而抑制EBV 分裂期DNA 輔酶合成，并可誘導細胞合成抗病毒蛋白，激活JAS-STAT 等信號通路，增加細胞的抗病毒能力，從而對EBV 產生抑制作用[8-9]。但在臨床治療中，阿昔洛韋會對宿主DNA 輔酶也產生一定的影響，其對宿主免疫功能無改善作用，且受個體、病情差異等影響，易導致部分病患療效欠佳[10-11]。有研究顯示，重組干擾素α-2b 是有調節機體免疫作用的多功能蛋白，可增強吞噬細胞、單核細胞活性及調節免疫監視、防御、穩定功能，在病毒性疾病治療中具有良好的療效[12-13]。

本研究結果顯示，α-2b 組退熱、肝脾回縮、淋巴結縮小、肌酶復常時間均短于阿昔洛韋組，治療后1 d，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前，CD8+低于治療前，且α-2b 組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于阿昔洛韋組，CD8+低于阿昔洛韋組（P＜0.05）。表明重組干擾素α-2b 聯合阿昔洛韋可改善IM 患兒臨床癥狀、免疫功能。同時，α-2b組治療總有效率高于阿昔洛韋組（P＜0.05）。表明在阿昔洛韋治療IM 患兒中，聯合重組干擾素α-2b可提高療效，此與陳勇等[14]研究顯示聯合免疫功能調節治療可提高小兒IM 療效的結論基本一致。這可能由于阿昔洛韋可抑制IM 患兒體內EBV 復制，減少了EBV 對T 淋巴細胞的異常活化作用，進而減輕了患兒的臨床癥狀，改善了患兒免疫功能，起治療的作用。但可能由于阿昔洛韋對IM 患兒DAN聚合酶也會產生一定的影響，影響了治療效果；同時，EBV 感染會造成IM 患兒免疫功能紊亂，并使CD8+等免疫殺傷/抑制細胞大量增殖及會大量消耗CD3+、CD4+等免疫調節細胞，造成免疫抑制；加之IM 患兒免疫系統尚未發育成熟，其免疫功能低下；最終造成部分患兒療效欠佳[15-16]。而重組干擾素α-2b 具有抗病毒、調節免疫、誘導分化等多種功效，可增強T 和NK 細胞的活性，并可誘導細胞產生酶活性的抗病毒蛋白，進而強化機體對病毒的清除作用，還可增強吞噬細胞、單核細胞活性而遏制病毒的侵襲及感染[17-18]；因此本研究聯合重組干擾素α-2b 治療可能進一步改善IM 患兒免疫功能，提高了機體對EBV 的防御能力及殺傷能力，調節了EBV 所致的免疫紊亂狀態，有利于改善患兒臨床癥狀，提高了臨床療效。

此外，本研究還發現隨訪6 個月，α-2b 組復發率低于阿昔洛韋組（P＜0.05）。表明重組干擾素α-2b 聯合阿昔洛韋可減少IM 患兒復發，進一步說明了該療法具有良好的療效。這可能由于阿昔洛韋對IM 患兒免疫功能無顯著的調節作用，且其對EBV 復制的抑制效果存在個體差異，加之患兒自身免疫功能低下，易導致部分患兒復發[19-20]。而本研究聯合重組干擾素α-2b 治療中，可能由于不僅增強了IM 患兒機體對EBV 的清除能力，提高了治療效果，還有效調節了患兒的免疫功能，尤其是調節了機體免疫對EBV 的監視、防御、穩定功能，有利于減少IM 復發。

本研究結果顯示，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。這可能由于治療中遵從了重組干擾素α-2b 的用法用量，且用藥時間不長，故未顯著增加惡心、腹瀉、乏力、嗜睡等的發生率，表明在阿昔洛韋治療IM 患兒中，聯合重組干擾素α-2b 的安全性好。

綜上所述，重組干擾素α-2b 聯合阿昔洛韋可改善IM 患兒臨床癥狀、免疫功能，有利于提高療效，且安全性好，值得臨床推廣。