Stevens-Johnson綜合征眼部病變的研究進展

穆 祎，張 弘

作者單位：(150001)中國黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院眼科醫院

references for the diagnosis and treatment of diseases and research in related fields.

0引言

Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)為一種由藥物或感染等誘發的Ⅳ型超敏反應，除特征性的大皰性皮膚反應和表皮剝脫外，累及眼、口、外陰等黏膜組織的炎癥也是SJS患者的顯著特點[1-2]。雖然每年每百萬人口中僅有1～6人發病，但亞洲人的患病風險是白種人的2倍[3]。SJS患者的死亡率高達1%～5%[4]，而SJS存活者在急性期存在廣泛的黏膜受累，其中80%表現為眼表炎癥，20%～79%進展為嚴重損害視力的慢性眼部病變[5]。因此，眼部損害作為SJS最嚴重的并發癥，若能早期發現并及時治療，將有助于患者視覺功能和生活質量的提高。本文主要就SJS眼部病變的發病機制和治療方面的研究進展進行綜述。

1 SJS的概念

1922年，Stevens和Johnson報道了2例多形性紅斑伴急性發熱及眼部損害的病例，在僅累及皮膚的輕型多形性紅斑的基礎上，強調了嚴重化膿性結膜炎的發生，由Thomas將這一重型定義為Stevens-Johnson綜合征[6]。SJS與中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)屬于同一疾病譜，根據表皮剝脫面積不同分為：剝脫面積小于10%體表面積稱為SJS，大于30%稱為TEN，介于二者之間則稱為SJS與TEN共存[7]。但由于大皰性皮膚損傷在慢性期多已愈合，且眼部病變程度無明顯差異，從眼科醫生的角度來看，可將SJS與TEN統稱為“SJS”[8]。

2 SJS眼部病變的發病機制

一般認為SJS主要由藥物誘發，但并非所有服用這些藥物的SJS患者都會發生嚴重眼部并發癥(severe ocular complications，SOC)，因此越來越多的學者關注SJS遺傳易感性及其分子機制的研究，其中藥物及種族特異性人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)的分型成為當前的熱點。隨著基礎研究方法的提高，目前已確定多個SJS合并SOC的易感基因，包括TLR3、PTGER3、IκBζ和IKZF1，并且證實這些基因之間存在相互作用[9]。此外，有學者提出合并SOC的SJS患者可能存在異常的黏膜固有免疫[10]，以上易感基因可能參與其中[9]。但鑒于較高的種族及藥物特異性，相關機制仍需進一步明確。

2.1易感基因

2.1.1HLA 在SJS發病過程中，藥物作為抗原肽被抗原提呈細胞識別、處理后，與HLA分子結合并提呈給特異性T細胞，使T細胞活化進而產生免疫反應，導致廣泛的角質形成細胞凋亡，因此不同HLA基因型的表達可影響SJS的患病風險[4]。我國SJS患者的主要誘發藥物為抗生素、抗驚厥藥和非甾體抗炎藥[11]，目前已發現特定藥物引起的SJS眼部病變與多種HLA分子相關。例如，在日本患者中，別嘌呤醇及卡馬西平所致眼部病變較輕，分別與HLA-B*58:01和HLA-A*31:01相關。而感冒藥物誘發的SJS/TEN(cold medicine-SJS/TEN，CM-SJS/TEN)患者中，SOC的發生率較高，與HLA-A*02:06、HLA-B*44:03顯著相關[12]。一項Meta分析顯示，除上述兩種HLA基因型外，HLA-B * 33:03和HLA-C * 05:01也是CM-SJS /TEN患者發生SOC的危險因素[13]。而對于我國CM-SJS/TEN患者，HLA-A * 02:07和HLA-B * 46:01與SOC的發生密切相關[14]。

2.1.2TLR3 Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)表達于包括黏膜上皮細胞在內的大多數細胞表面，可識別微生物特定的模式分子結構，使細胞分泌促炎細胞因子和干擾素，從而消滅異己成分[15]。人體中存在10種TLR，在結膜上皮細胞表面均有所表達，TLR3在眼表上皮細胞中的表達最高，而角膜上皮細胞表面不存在TLR8[16]。Ueta[17]已證明TLR3轉基因小鼠的眼表炎癥發生率顯著增加，而TLR3敲除小鼠的眼表炎癥發生率顯著降低。TLR3在皮膚的表皮中也有表達，其對皮膚炎癥的促進作用與眼表相同，推測TLR3可能參與了SJS中眼表炎癥的發生。

2.1.3PTGER3 前列腺素E2受體3(prostaglandin E receptor 3，PTGER3)，即前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)的四種受體亞型之一。已有研究證明，在哮喘小鼠模型中，PGE2可作用于呼吸道上皮中的PTGER3發揮炎癥抑制作用；在接觸性皮炎小鼠模型中，PTGER3可以抑制皮膚炎癥；在過敏性結膜炎模型中，PTGER3敲除小鼠的結膜中嗜酸性粒細胞的浸潤程度明顯大于野生型小鼠[18]。此外，正常人結膜上皮細胞表達PTGER3，而SJS患者的結膜上皮細胞中未發現PTGER3的存在[10]。在Ueta[12]的研究中，75%以上的SJS患者在發病前都服用過感冒藥，其中非甾體抗炎藥已被證明可抑制PGE2的產生，并且PTGER3與SOC的發生密切相關，因此推測在CM-SJS/TEN患者中，非甾體抗炎藥可能通過抑制PGE2的生成，減弱PTGER3對眼表炎癥的負調節作用，從而促進SOC的發生。

2.1.4IκBζ 核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)作為轉錄因子，在多種細胞功能中發揮重要作用，其活性受抑制劑IκB調節，IκBζ即為IκB蛋白家族成員之一。在靜息細胞中，NF-κB二聚體與IκB以無活性復合物的形式存在于細胞質中，炎癥刺激可致IκB降解，NF-κB隨后被釋放并轉運入細胞核，激活靶基因，參與炎癥、免疫反應等多種病理過程[19]。IκBζ在正常人的結膜和角膜組織中均有表達。有文獻報道，白介素(interleukin，IL)-6/8在IκBζ敲除的原代人角膜上皮細胞中表達增強，提示眼表上皮可通過IκBζ抑制IL-6/8等促炎細胞因子的產生[20]。SJS患者的單核細胞中IκBζ的表達低于正常對照組，提示IκBζ基因的表達下調可能參與了SJS/TEN的病理生理過程[16]。此外，IκBζ敲除小鼠發生了SOC，且結膜組織中的杯狀細胞幾乎全部丟失，口腔黏膜和腹部皮膚也出現了炎癥等類似SJS并發癥的表現[17]。

2.1.5IKZF1 IKZF1基因位于7號染色體短臂，編碼鋅指蛋白家族成員Ikaros[21]。作為調控淋巴細胞多種生命活動的轉錄因子，Ikaros在適應性免疫中發揮重要的調控作用。Ueta等[22]通過對IKZF1基因進行單核苷酸多態性分析，發現Ikaros亞型中Ik2/Ik1比例的改變可能與SOC的易感性顯著相關，其中Ik2亞型缺乏DNA結合能力，其數量在發生SOC的CM-SJS/TEN患者中升高。Meta分析則顯示在多個種族中，IKZF1都與CM-SJS/TEN患者中SOC的發生顯著相關，表明它可能成為預測SOC易感性的全球性指標，這對于高度異質性的SJS來說是一項極大的突破[22]。

2.2固有免疫適應性免疫在SJS致病性中的作用已有報道，Ueta等[10]基于以下3點，認為SOC的發生可能與SJS患者眼表的固有免疫異常有關：(1)SJS的發病與藥物、感染有關；(2)發生SOC的SJS患者多出現類似上呼吸道感染的前驅癥狀；(3)SJS患者發生眼表機會性感染的可能性高于其他破壞性眼表疾病患者，而在正常的免疫條件下，眼表上皮細胞通過不同的TLR選擇性識別各種微生物成分，即使眼表上皮與細菌及其產物不斷接觸，也不引起眼表炎癥。

此外，在慢性期SJS患者的結膜上皮細胞中，PIGR的表達減少，由于PIGR參與分泌型IgA的轉運，保護眼表免受病原體的侵襲，推測PIGR轉錄下調可能影響眼表固有免疫的保護作用[23]。還有研究表明，在人結膜上皮細胞中，PTGER3激動劑可顯著抑制TLR3介導的眼表炎癥[24]，TLR3配體可上調角質形成細胞和結膜上皮細胞中IKZF1的表達[12]。可見，多種固有免疫相關基因可能組成一個平衡的網絡，維持眼表環境穩定，若其中任何基因發生改變，均可能引起此網絡失衡，導致SOC的發生。

3 SJS眼部病變的臨床表現

目前SJS眼部病變的診斷與病情分級主要依據臨床表現，但早期病變常由于可能危及生命的全身系統受累而被忽視。據文獻報道，我國合并眼部受累的SJS患者平均就診時間近4a，此時患者多已出現嚴重的視力下降[25]，因此了解其臨床特點十分重要。按照病程的進展，SJS的眼部表現可分為急性期和慢性期。

3.1急性期此期進展迅速，多持續2wk，以結 為特征[26]，具體分級標準見表1[27]。

表1 Stevens-Johnson綜合征眼部病變的臨床表現

3.2慢性期若未及時治療急性期眼部病變，遷延不愈的炎癥和潰瘍會對眼表的結構和視功能造成持續而反復的損害，主要累及角膜、結膜及眼瞼(表1)。目前主要采用Sotozono評分對此期進行分級，其中每種病變都根據嚴重程度計為0～3分[28]。經證實，對于我國慢性期SJS患者，該評分越高，視力預后越差[29]。

眼干、異物感、畏光和視力波動等干眼癥狀為此期最主要的臨床表現。干眼在SJS患者中的發病率大約為46%～59%，另有55.2%患者出現嚴重的淚液缺乏，50%～100%患者伴有瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)和淚膜脂質層異常[30]。目前認為，其發生主要涉及三個重要機制：(1)淚腺導管周圍纖維化導致水液缺乏；(2)MGD導致淚膜脂質層缺乏；(3)鱗狀上皮化生、角化等角膜病變導致眼表濕潤度降低[8,31]。了解其綜合機制對于患者癥狀的緩解十分重要。

4 SJS眼部病變的治療

SJS眼部病變的治療應加強多學科合作，根據定期眼科檢查所觀察到的特征性病變，制定旨在防止視力不可逆性下降和改善眼表舒適度的個體化治療方案，若錯過相應的治療時機，將導致患者發生不可逆轉的角膜盲。相應眼部病變的干預措施總結于表2[26,32]。

表2 Stevens-Johnson綜合征眼部病變的治療方案

4.1急性期

4.1.1局部治療此期炎癥進展迅速，患者入院后應于24h內進行眼科會診，并至少在發病1wk內每天對疾病的嚴重程度進行重新評估[1]。局部藥物治療包括抗生素、糖皮質激素滴眼液以及人工淚液，具體用法見表2。鑒于抗生素滴眼液中所含防腐劑對眼表的損害，及其本身對副淚腺的直接毒性，應以最低頻率使用。其中氟喹諾酮類藥物可能誘發SJS，應避免使用[33]。

急性期眼部病變 2級以上的患者應進行羊膜移植(amniotic membrane transplantation，AMT)，最佳手術時機為首次出現癥狀后的3～10d[34]。Shanbhag等[35]對29例于急性期進行AMT的SJS患者進行隨訪，發現87%患眼的最佳矯正視力達0.5以上，相比于術前發生了顯著提高，但仍分別有78%和58%患眼進展為瞼板腺疾病和干眼，因此建議術后3mo內定期復查。AMT的治療效果肯定，但傳統的手術方法無法覆蓋穹窿部結膜以及眼瞼，因此有醫生進行創新，通過氰基丙烯酸鹽黏合劑和自制環狀裝置，無需麻醉即可實現全部眼表的覆蓋[36]。雖然手術效果與傳統方法相似，但手術時間大大縮短，甚至允許在床旁對兒童進行手術。此外，黏合劑的應用還避免了縫合所致的出血及瘢痕，并具有抑制炎癥的作用。

4.1.2全身性治療對于急性期進行包括激素沖擊、靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)及其他免疫抑制劑的全身性治療是否可以減少慢性眼部并發癥的發生尚無定論。

一項多中心回顧性研究納入了43例急性期SJS患者，分為單純局部藥物治療組和聯合不同的全身性治療(激素、免疫球蛋白或其組合)組，結果表明各組患者的最終視力和慢性眼部并發癥的發生率并無明顯差異[37]。而Mieno等[38]的研究發現，急性眼部受累的SJS患者在發病4d內進行甲強龍沖擊治療(500～1000mg/d)后，慢性眼部病變的發生率顯著降低，視力預后也更佳。Kim等[39]也提出，對于急性期眼部和全身病變評分較高的患者應進行IVIG或大劑量激素治療，這與我國專家意見一致[40]。

此外，有研究表明急性期應用甲強龍聯合依那西普皮下注射治療可顯著降低我國慢性期患者的Sotozono評分[41]，而環孢素A[2.5mg/(kg·d)]治療雖可減緩表皮剝脫的進展，并降低死亡率，但對患者的眼部病變無益處[42]。還有少量病例報告顯示，硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環磷酰胺等免疫抑制劑也成功應用于SJS患者眼部病變的治療，并建議采用階梯式治療方案，首先應用安全性較高的免疫抑制劑，結膜充血減輕和眼表瘢痕化的穩定可作為治療成功的標志[43]。

4.2慢性期

4.2.1緩解干眼癥狀由于干眼是最常見的慢性眼部病變之一，此期治療的關鍵在于頻繁使用不含防腐劑的人工淚液。自體血清不僅含有豐富的生長因子和重要的淚膜成分，還具有抑制炎癥、促進眼表修復、不含防腐劑等優點[44]，但其生產在我國尚未經許可，且制備過程尚無標準，儲備也受到極大挑戰[45]。還有報道稱局部使用2%瑞巴派特(4次/天)或0.05% CsA(2次/天)滴眼液，也可減輕干眼患者的臨床癥狀和體征[46-47]。而對于嚴重的干眼患者，則應聯合使用以上眼表潤滑劑，必要時進行淚小點栓塞等手術治療。

4.2.2保護角膜上皮對于存在持續性角膜上皮缺損(persistent epithelial defect，PED)的患者，應首選軟性接觸鏡以維持眼表的完整性。這不僅減少了瞬目相關微創傷，還可改善因眼表不規則改變而造成的視力下降。其中，眼表微環境重建治療(prosthetic replacement of the ocular surface ecosystem，PROSE)即通過個體化的鞏膜鏡覆蓋角膜，內部的無菌鹽水在眼表形成長期的“蓄水池”，保護角膜上皮免受機械性損傷，并防止淚液蒸發[48]。但大多數鞏膜鏡出產于西方國家，而亞洲人的瞼裂及穹窿深度較小，眼瞼與眼球表面貼附緊密，常適配困難[49]。因此定制直徑較小的鞏膜鏡將有助于該治療在我國的普及。

4.2.3黏膜移植瞼緣角化是導致持續性眼表炎癥的重要原因，眼瞼的正常是進行角膜移植等視力恢復治療、避免PED等術后并發癥的前提，而黏膜移植(mucous membrane grafting，MMG)可有效解決這一問題。口唇黏膜作為非眼部的自體層狀非角化黏膜上皮，不僅可以替代角化區域的結膜，還具有抑制眼表炎癥及纖維化、增加上皮中杯狀細胞密度的作用，成為近年來移植物的研究熱點[50]。Shanbhag等[51]比較了MMG、PROSE以及二者聯合治療的效果。結果表明，對于兒童，MMG組的治療效果優于PROSE組，而成人則相反，但無論年齡如何，聯合治療的患者視力預后均最佳，因此建議對于出現慢性瞼緣角化相關角膜病變的患者，應進行MMG和PROSE聯合治療。

除了直接用于瞼緣的修復，口腔黏膜上皮還可聯合羊膜移植用于整個眼表的重建，稱為自體培養的口腔黏膜上皮移植(cultivated oral mucosal epithelial sheet transplantation，COMET)。研究表明，在45眼發生慢性病變的患眼中，COMET不僅成功恢復了正常的眼表解剖學結構，還使82.2%患眼的視力在術后1～2a內逐步提高[52]。

4.2.4角膜移植對于晚期不可逆性角膜盲患者，角膜移植是重新獲得視力的唯一方法。但由于SJS患者術前存在干眼、眼表上皮異常分化以及眼表持續性炎癥等嚴重并發癥，常導致移植手術失敗。因此很多研究者在探索人工角膜治療的可行性。

波士頓1型人工角膜為最常見的類型，但這種角膜移植物容易發生表面破裂和溶解[32]，且并發癥發生率較高，對于嚴重的眼表疾病患者，尤其伴有角化時，不宜使用，因此我國學者提出此型人工角膜并非SJS患者的最佳選擇[53]。骨-齒型人工角膜對此類患者的長期預后較好，但手術過程復雜、費用較高，僅在少數醫院中開展，波士頓2型人工角膜是其替代品。此外，改良的骨-齒型人工角膜及骨型人工角膜也可作為此類患者的治療方法[54]。但我國尚無正式注冊的相關自主知識產權產品，結合我國角膜植片缺乏的國情，相信不久的將來，無需角膜植片做載體、適應證更加廣泛的人工角膜將獲批并應用于臨床[55]。

4.2.5其他強脈沖光治療可通過減少炎癥細胞因子，穩定淚膜，減輕SJS患者的嚴重瞼板腺阻塞[56]。維替泊芬(6mg/m2)光動力治療聯合基質內注射貝伐珠單抗(2.5mg/0.1mL)具有血管破壞和抗血管生成的雙重作用，可有效抑制SJS患者的角膜新生血管[57]。結膜下注射0.5～1mL 5-FU(50mg/mL)，并根據治療情況間隔3～5wk重復注射，有益于伴發結膜瘢痕的SJS患者[58]。

5總結與展望

Stevens-Johnson綜合征為一種累及全身皮膚和黏膜的自身免疫性疾病，眼部病變發生率高，已作為SJS存活者的最嚴重并發癥被廣泛研究。目前發現多種HLA基因型與特異性的藥物及種族發生SJS的易感性相關，多種免疫機制及細胞因子參與了SJS的發生，但鑒于SJS的高度異質性，而我國對于SJS相關眼病的研究較少，且多為病例報告，還需要大量的臨床樣本來確定我國SJS易感者的HLA型別，相信分子機制的進一步理解還將對疾病不同階段特異性生物標志物篩選、針對性靶向治療及臨床用藥選擇等有所啟發。在SJS眼部病變中，持續存在的炎癥為根本原因，角膜緣干細胞缺乏是導致視力嚴重下降的主要病變，干眼是促進慢性期進展的重要因素，也是保證其他治療方法有效的前提。雖然現有的SJS分級系統已被廣泛應用，但由于SJS的高度異質性，其準確性仍存在地域差異，這提示我國眼科工作者應對現有標準進行修正，以對不同分期的患者進行分級診療。在治療方面，國內外已達成一定的共識。急性期，對SJS患者的眼部受累情況高度警惕、盡早診斷、控制炎癥發展并密切隨訪是治療關鍵，但對于激素的使用還存有爭議。當疾病進入慢性期時，主要針對干眼癥狀采取相應措施，若已形成廣泛的瘢痕性改變，只能通過手術方式重建眼表正常的解剖與功能，而多數治療方案預后較差且在我國尚未普及。因此，制定更符合我國國情的標準治療方案迫在眉睫，相關前瞻性研究的開展也將使更多的SJS患者獲益。