《新生血管性年齡相關性黃斑變性的最佳治療—延長方案(2022中國臺灣)共識》解讀

王 濱，馬華鋒，李 會

作者單位：1(400016)中國重慶市，重慶醫科大學；2(400010)中國重慶市，重慶醫科大學附屬第二醫院眼科

0引言

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)是一種病因尚不明確的眼部進行性疾病，會導致不可逆性視力損害，最終甚至失明。ARMD主要分為干性和濕性(新生血管性)兩型。當新生血管侵入視網膜后，ARMD可能發展為新生血管性ARMD(neovascular age-related macular degeneration，nARMD)。隨后，異常新生血管可能會發生滲漏、出血和液體潴留，引起視物變形和視力下降等癥狀[1-2]。在ARMD患者中干性ARMD占大多數[1]，但在視力嚴重受損的ARMD患者中nARMD約占90%[3]。

據報道，ARMD在全球的患病率為8.7%，在45～85歲的亞洲人中為7.4%。據預測，到2040年，全球將有2.88億人受到ARMD的影響[4]，將對患者和醫療體系造成了巨大的壓力。ARMD的患病率會隨著年齡的增長而增加，尤其在75歲以后的人群中。研究發現90歲以上群體中的患病率接近60%，且其中近1/3為晚期ARMD[5-6]。

隨著玻璃體內抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物的出現，nARMD的治療目標已從挽救視力轉變為改善和維持視力，同時最小化患者的治療負擔[7]。眼科常用的抗VEGF藥物包括雷珠單抗、阿柏西普、貝伐珠單抗、康柏西普以及布洛賽珠單抗，可選擇固定性(每月)、被動性(按需給藥，PRN)或主動性(治療-延長，treat-and-extend, T&E)給藥方案[8]。然而，由于nARMD患者對抗VEGF治療的需求和反應不同，需探索最佳的個體化治療方案[9]。

當采用PRN方案時，僅在視力下降或病情活動時才進行注射[10]；與每月固定注射相比，這種個體化方法可以減少注射次數，但需要定期監測[11]。在臨床上，由于患者很難做到按期復診以及缺乏嚴格的再治療標準，PRN方案很難達到最理想的治療效果。而固定給藥方案(每月)不考慮疾病的活動度，旨在通過定期注射(每月)以減少疾病復發的風險。雖然該方案展現出了良好的療效，但在臨床實踐中會給患者和醫療系統帶來更大的負擔。T&E方案是固定給藥方案的一種更為靈活的替代方案，包括先采取固定給藥及在病情穩定后逐漸延長治療間隔再維持(即啟動和延長維持階段)[12]。在維持階段，在計劃時間點定期注射，并根據患者的功能和解剖情況調整治療間隔。與固定和PRN方案相比，T&E方案可以減少住院次數，最大限度地降低延遲、不足或過度治療的風險，減輕醫療體系的負擔和患者的心理壓力。

因此，為了幫助臨床醫生更好地了解和運用nARMD的T&E給藥方案。本文對中國臺灣眼底病專家組在2022年發布的《新生血管性年齡相關性黃斑變性的最佳治療—延長方案共識》從nARMD抗VEGF治療的目標、啟動方案、調整治療間隔的長度、調整治療的標準及暫停治療的標準等方面進行解讀。

1治療目標

亞太共識[13]建議nARMD的抗VEGF治療應以改善和維持最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)為目標，同時調整治療間隔以適應患者的需要。在中國臺灣治療息肉樣脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)的共識中，治療PCV的目標也是在爭取BCVA的同時最小化患者的治療負擔[14]。此外，日本的一項研究表明，患者對玻璃體內抗VEGF治療的最高期望是維持長期視力和減少注射次數[15]。因此，該共識認為nARMD抗VEGF治療的目標應是最大化和維持患者的視力收益，同時最小化治療負擔。

2抗VEGF的啟動治療

T&E方案的隨機對照試驗經常將連續3mo每月注射1次作為抗VEGF治療的啟動方案。以Ohji等[16]研究為例，在完成開始階段(連續3mo每月注射1次)后，試驗對象進入T&E階段。在第52wk BCVA與基線視力相比有9.0個字母的增幅。到第96wk，有60%的患者可以保持12wk或以上的治療間隔。結合其余研究(表1)[17-23]，發現采用連續3mo每月注射1次作為啟動方案可以取得良好的療效。

對于nARMD的抗VEGF治療，亞太共識[13]和英國共識[24]均建議將連續3mo每月注射1次作為啟動方案。在中國臺灣對PCV的治療共識中，也推薦將連續3mo每月注射1次作為啟動療法。因此，共識認為，可以將連續3mo每月注射1次作為抗VEGF治療T&E給藥方案的啟動療法。

然而，對于nARMD患者的抗VEGF治療，有前瞻性研究表明，使用阿柏西普[25]、雷珠單抗[26-27]及貝伐珠單抗[27]只需1次注射就可以獲得與連續3mo每月注射1次相當的效果。但Erden等[28]在最近的一項多中心大樣本回顧性研究中同時比較了雷珠單抗和阿柏西普兩種藥物的1+PRN與3+PRN兩種給藥方案，發現相比于1+PRN，兩種藥物3+PRN方案的遠近期解剖及功能獲益均更高。Gupta等[29]也發現單次注射后按需治療的遠期視力收益更低。此外，雷珠單抗使用說明建議初始治療應進行連續3次或更多次每月注射直至BCVA或疾病無活動跡象，研究表明[11,19-20]，此方案與連續3mo每月注射1次的遠期療效比較無明顯差異，且注射次數更多。綜上，暫未發現優于連續3mo每月注射1次的啟動方案，因此可將連續3mo每月注射1次作為起始療法。對于連續多次每月注射后癥狀仍沒有改善的患者，應考慮合并其他疾病的可能，需再次行相關檢查，如眼底照相、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)[1]。

因玻璃體腔注藥并發癥發生率低，目前不同啟動方案之間的安全性差異尚不明確。此外，暫缺關于康柏西普啟動方案的研究。

3 T&E方案的實施

3.1進入延長階段的時機本共識認為啟動治療后可直接進入延長階段，與英國共識[24]及法國共識[30]意見一致。但亞太共識[13]建議連續3mo每月注射1次后，可先將治療間隔延長到每2mo注射1次至初次治療后1a，然后再進入逐步延長階段。而我國共識[31]建議啟動治療之后再注射1次(第3針后第8wk)，然后再逐步延長。故完成啟動治療后進入延長階段的時機需進一步探索。

3.2治療間隔的調整長度大部分研究調整治療間隔的長度是2wk，比如英國共識[24]及法國共識[30]，但亞太共識[13]建議每次應調整4wk。英國及亞太共識同時建議，若延長2wk患者表現出疾病活動的跡象，可以只延長1wk。Ohji等[16]比較了連續3mo每月注射1次后分別按照2、4wk調整治療間隔，一直觀察到96wk發現兩組的療效相當。此外，Busbee等[32]也在研究中發現，在第1a連續3mo每月注射1次后接受8wk 1次注射的患者與每月注射的患者視力結果相當。因此，將原4wk給藥間隔增加2或4wk似乎均可行。

3.3最短/最長治療間隔在已發表的T&E研究中，常用的最小治療間隔為4wk，最大治療間隔為12或16wk。最短間隔各研究一致認同4wk[13,24,30]，但最大治療間隔亞太與英國共識建議12wk，而法國共識建議12或16wk。

表1 評估nARMD患者使用抗VEGF T&E方案的前瞻性隨機對照試驗

Essex等[33]發現當治療間隔超過12wk時，疾病復發的風險會增加，在治療間隔為20wk時，復發的風險達到了37.4%。但目前缺乏研究比較最長治療間隔分別為12、16wk的遠期視力。

經過討論，該共識建議治療間隔每次可調整2或4wk，最小治療間隔時間為4wk，最大為16wk(表2)。

表2 nARMD患者抗VEGF治療相關并發癥

4調整治療間隔

4.1治療間隔的調整標準雖然調整一直是T&E方案的核心，但共識認為維持治療也很重要，尤其是視力穩定且無新增液體的患者應避免頻繁調整。共識根據T&E設計的相關試驗[11,16-23]，制定了一套調整治療間隔的依據(圖1)。

圖1 nARMD患者抗VEGF T&E方案的管理流程 1：視力穩定指BCVA獲得或損失<5個早期糖尿病視網膜病變治療研究(early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS)視力表字母或Snellen視力表1行；2：在第3次注射時應評估視力和OCT檢查結果；3：無黃斑出血和新生血管；4：初始連續3mo及以上每月1次治療后未增加的積液可視為持續性積液，如果視力穩定，可延長治療間隔；5：病情活動指新出現液體并伴有BCVA下降≥5個ETDRS字母(或Snellen視力表1行)，新的黃斑出血或新的新生血管；6：對于僅積液增加或僅BCVA丟失≥5個ETDRS字母的患者，維持或縮短治療間隔均可；7：對于符合暫停標準的漿液性色素上皮脫離(pigment epithelial detachment，PED)患者，應密切隨訪(每月或每2mo 1次)。

4.1.1延長治療間隔的標準需同時滿足以下條件：(1)BCVA下降<5個ETDRS字母(或Snellen視力表1行)；(2)視網膜干燥，無黃斑出血和新生血管；(3)視網膜積液為持續性積液(初始連續3mo及以上每月1次治療后積液未增加)。

4.1.2維持治療間隔的標準需同時滿足以下條件：(1)BCVA下降<5個ETDRS字母(或Snellen視力表1行)；(2)無黃斑出血和新生血管；(3)僅新增加積液或BCVA下降≥5個ETDRS字母(或Snellen視力表1行)。

4.1.3縮短治療間隔的標準僅需滿足以下一種條件：(1)新增加積液或BCVA下降≥5個ETDRS字母(或Snellen視力表1行)；(2)新的黃斑出血；(3)新的新生血管。視力穩定、無黃斑出血和新生血管是維持或延長間隔的必要條件。據觀察，雖然持續性治療，但部分患者的視網膜積液不會完全消退。因此，初始3次注射后仍殘余的液體可視為持續性積液。對于視力穩定且存在持續性積液的患者，可延長治療間隔。但亞太共識[13]認為視力穩定伴持續性積液者不應延長治療間隔，Patel等[7]也不建議延長。此外，本共識認為僅視力下降或僅積液增加的患者，維持或縮短治療間隔均可，而亞太共識及Patel等[7]均建議縮短治療間隔。相比而言，本共識更為激進。

4.2視網膜積液與調整治療有研究描述了視網膜積液與nARMD病情的相關性。Budzinskaya等[34]發現存在視網膜層下積液(subretinal fluid，SRF)的nARMD患者(90%)比視網膜層間積液(intraretinal fluid,IRF)者(30%～40%)更易發生神經上皮層脫離，且SRF吸收得越好，最終抗VEGF治療的效果越好。Schmidt-Erfurth等[35]利用AI技術分析OCT數據并量化IRF、SRF和色素上皮脫離，發現IRF增加與BCVA下降明顯相關，而SRF增加是BCVA的弱正性預后因素，黃斑中心凹處IRF每增加100納升(nanoliters，nL)，BCVA減少4.08個字母，而SRF每增加100nL，BCVA多1.99個字母。Cho等[36]發現無論最初是否存在IRF，在抗VEGF治療期間出現或IRF進一步發展都會對最終視力產生負面影響。Hosseini等[37]發現在連續每月注射抗VEGF治療的情況下SRF仍未消退的患者，仍可長期保持良好的視力。IRF長期存在與遠期黃斑萎縮相關，而SRF有助于預防黃斑萎縮[21]，其與色素上皮層萎縮相關。最近有研究發現SRF與視力之間存在空間關系，旁中心凹的SRF會輕微影響視力，而中央凹的SRF對視力無明顯影響。另一方面，中央凹的IRF與視力惡化有關，而旁中心凹的IRF與視力結局無顯著相關性[38]。

對于僅表現為視網膜積液增多或視力下降的患者，應全面考慮后再決定維持還是縮短治療間隔。在僅視網膜積液增多的患者中，新生血管復發可能早于視力下降。區別積液成分也很重要，如果新增積液是IRF，則應縮短注射間隔；如果新增積液是SRF，那么治療方案的選擇將依據增加的水平而定。然而，調整治療間隔所依據的SRF厚度標準在各試驗中有所不同。例如，分別有研究建議SRF深度≥50μm[23]、增加的中央視網膜厚度(central retinal thickness，CRT)≥100μm[16]或黃斑中心凹SRF高度≥200μm[21]時縮短治療間隔。對于僅BCVA下降>5 ETDRS字母的患者，可行FFA或眼底自發熒光檢查以排除黃斑中心凹萎縮或其他玻璃體黃斑交界面問題。

5暫停治療標準

nARMD患者抗VEGF治療的暫停標準在各研究中有所不同。Adrean等[39]認為nARMD患者在接受連續2次間隔16wk的注射后可以保持提高的視力，即可停止抗VEGF治療。英國共識與Arendt等[40]將暫停標準定義為接受連續3次間隔16wk的注射且病情保持穩定。亞太共識建議若患者在1a內每隔12wk注射1次病情一直穩定，可以停止治療。基于以上，共識認為可以將連續注射2或3次(間隔16wk)后病情保持穩定作為暫停治療標準。

暫停治療后，患者應每隔3～4mo復診1次，以監測疾病復發情況。研究發現疾病首次復發最常見的治療間隔是8wk[33]。此外，存在PED的nARMD患者復發風險更高，故對該部分患者的隨訪應更頻繁(每月或每2mo 1次)。若疾病復發，應恢復每月注射1次，穩定后可逐漸延長治療間隔。

6抗VEGF治療的安全性及有效性

對于nARMD患者，抗VEGF治療的有效性毋庸置疑，但高齡、新生血管體積較大的患者往往恢復較差，部分患者在更換抗VEGF藥物后視力有所改善。此外，此類患者往往需要多次治療。同時我們也需要關注抗VEGF治療的不良反應(表2)。

最常見不良反應為結膜下出血、感染性眼內炎、視網膜脈絡膜損傷等嚴重術源性并發癥已極少見到，黃斑纖維化相對更為常見，且已發現其與治療前新生血管體積、CRT、IRF、SFR及中心凹下沉積物多少有關[41-42]。此外，有研究發現，在治療7a后，98%的患者出現了不同程度的黃斑萎縮，萎縮面積與視力不良明顯相關[43]。各種抗VEGF藥物不良事件的發生情況相似?？傮w而言，nARMD患者抗VEGF治療是安全且有效的，收益遠大于風險。

7各共識關于nARMD患者抗VEGF治療的觀點異同

比較各共識[1, 13, 24, 30-31, 41, 44]推薦的T&E給藥方案，啟動方案一致認同連續3mo每月注射1次，但在過渡階段、治療間隔調整長度、最小和最大治療間隔、特殊病情的處理等方面存在不同觀點(表3)，需進一步研究。

8小結

nARMD患者抗VEGF治療的T&E方案應以維持長期視力和減少注射次數為目標，可采用連續3mo每月注射1次的啟動治療，病情穩定者逐步(每次2或4wk)延長治療間隔，最長至16wk，以最長間隔連續注射2或3次后病情仍穩定者可暫停治療，之后每3～4mo復查1次。疾病活動則逐步縮短治療間隔，最短至1mo，穩定后可再次延長。治療目標及啟動治療方案各研究意見基本一致，但對完成啟動治療之后進入延長階段的時機存在不同觀點，有研究建議完成后直接進入[1]，有建議再注射1次(第3針后第8wk)之后進入[31]，還有建議再注射4次(第3針后每8wk 1次至初次注射后1a)之后進入[13]，研究發現此三種方案遠期療效相近[13,18,45]，其中啟動治療之后直接進入延長階段所需注射次數最少，而Horner等[46]發現第三種方案(使用的阿柏西普)效果優于第一種(使用的雷珠單抗)，療效差異考慮與所用藥物不同有關。調整間隔時，增加2或4wk遠期視力收益相當[16]。可以將4wk作為最短治療間隔，但最長間隔有12或16wk兩種觀點，有研究發現當治療間隔超過12wk時疾病復發風險更大[33]。對疾病各種情況的處理大多一致，但對視力穩定且存在持續性積液患者的處理有所分歧，有建議延長間隔[1,31]，有建議維持當前間隔[7,13]。Kim等[47]同時對存在及不存在持續性積液的兩組患者進行治療，觀察至2a后，發現兩組患者功能及解剖獲益相當，且前者積液持續存在，故對此類患者可考慮延長間隔。此外，對于僅表現為視網膜積液增多的患者，IRF應縮短間隔，SRF則應依據增加的水平而定，有研究分別建議當SRF深度≥50μm[23]、增加的CRT≥100μm[16]或中心凹SRF高度≥200μm[21]時縮短治療間隔，但何種標準最具指導意義尚不可知。對于暫停治療的標準，大多建議在1a的時間內連續接受間隔12或16wk的注射病情一直穩定者可考慮[1,13,24,30-31]。此外，治療期間需關注結膜下出血、黃斑纖維化、黃斑萎縮等并發癥。

表3 各共識推薦的T&E給藥方案之間的異同

由于所用抗VEGF藥物及研究對象的不同，不同研究的結果存在些許差異也屬情理之中。對于不同藥物T&E方案的實施，已發現阿柏西普、雷珠單抗二者療效相近[48]，但前者注射次數更少，而與其余藥物的對比性研究尚缺。對于nARMD不同分型的治療效果，Castro-Navarro等[49]發現1型、2型、混合型和視網膜血管瘤樣增生(retinal angiomatous proliferation，RAP)患者治療的療效相當，而Matsumoto等[50]對分別伴典型脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)、隱匿性CNV、PCV、RAP的nARMD患者治療后，除RAP外，余三者均取得了良好療效，但目前針對不同亞型nARMD患者如何恰當實施T&E方案的研究尚缺。此外，nARMD發生發展以及調整治療均與新生血管密切相關，未來可考慮根據新生血管的體積大小進行分級治療。不同SRF變化水平對臨床的指導意義以及應采取何種處理方式也仍需進一步探索。

基于nARMD患者抗VEGF治療的相關研究，本文闡述了如何恰當地實施T&E給藥方案，以期指導臨床治療。如上所述，nARMD患者的T&E治療方案基本成熟，在實際應用中可酌情調整。對于存在高齡、新生血管體積較大、基礎視力差、存在色素上皮脫離等負性愈后因素的患者，可采取相對保守的做法，啟動治療后以2wk的幅度逐步延長，直至12wk，維持1a，若病情穩定可暫停治療，復查間隔由每月過渡至每3mo復查。反之，則可采取4wk的間隔調整，直至16wk，注射2次后病情穩定即可暫停治療。未來可借用智能工具對視網膜病變進行量化評估并探索其臨床意義，研究不同亞型及基線病情nARMD患者的最佳注藥方案，以實現最佳個性化治療。