重癥監護室多重耐藥菌醫院感染的相關危險因素分析

田穩穩 王鵬翔 余衛明 張倩文 王立坤▲

1.青島大學醫學部，山東青島 266000；2.山東省臨沂市人民醫院感染控制中心，山東臨沂 276000

近年來，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用，多重耐藥菌（multiple drug-resistant organisms，MDRO）導致的臨床感染日趨嚴重，在重癥監護室（intensive care unit，ICU） 住院患者中尤為突出。 根據文獻報道，MDRO 感染發生率占細菌性感染的50%～70%，在不同地區、國家、醫院甚至同一醫院不同科室、不同監測時間段內MDRO 的檢出率均不同， 且呈逐漸上升趨勢，MDRO 感染所致的住院花費、病死率等均明顯升高。 因此，如何有效減緩MDRO 的發生，阻斷其傳播，是醫學界亟待解決的問題。 目前研究發現，MDRO 感染與多種因素相關，如住院時間長、合并多發傷、應用鎮靜劑、長時間應用機械通氣、低白蛋白血癥、病程中出現休克等。 然而，在ICU 重癥患者中，相較于敏感菌感染而言，MDRO 感染的相關危險因素以及MDRO 的臨床分布特點尚無統一定論。本研究對ICU重癥患者進行回顧性分析， 探討ICU 的MDRO 的相關危險因素以及MDRO 的臨床分布特點， 旨在為MDRO 的臨床防治提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2016年1月至2021年6月梁山縣人民醫院ICU 收治的159 例細菌感染患者作為研究對象，所有患者根據細菌培養及藥敏結果確診為細菌感染，其中敏感菌（對某一種抗生素藥物具有有效反映的細菌就是這種藥物的敏感菌，其并不是特定的細菌，而是相對于某種藥物而言的）感染65 例，MDRO[連續2 次以上檢測為相同菌株陽性， 并對臨床常用的3 類或3 類以上抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌，也包括泛耐藥（extensively drug resistant，XDR）和全耐藥（pandrug reseistant，PDR）]感染94 例。 納入標準：①年齡>18 歲的患者；②病歷資料完整的患者。 排除標準：①入ICU 前已診斷為細菌感染的患者；②ICU 住院時間未滿48 h的患者。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

根據統計學多變量分析要求，總樣本量至少是變量數5～10 倍， 本研究共選取了26 個預測影響變量，因此總樣本量在130～260 例， 綜合人力和時間限制，本研究實際納入共159 例有效樣本資料。利用醫院電子病歷系統收集患者基本資料、病史、實驗室檢查指標、機械通氣情況、抗生素使用情況等信息。

1.3 觀察指標及評價標準

根據患者病情進行ICU 常規治療， 如機械通氣、手術、有創操作、常規藥物治療等。結合臨床及文獻回顧，本研究納入以下危險因素進行分析：年齡、性別、入ICU 時間、基礎疾病、外傷情況、手術、意識狀態、白細胞（white blood cell，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C 反應蛋白（Creactive protein，CRP）、白蛋白（albumin，ALB）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、抗生素使用種類、抗生素使用時間、糖皮質激素使用時間、氣管插管時間、氣管切開時間、機械通氣時間、深靜脈置管時間、尿管留置時間、胃管留置時間、血管活性藥物使用時間、輸血情況。 以上研究指標通過查閱電子病歷收集，研究結局指標為敏感菌感染或MDRO 感染。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料的比較

選取梁山縣人民醫院ICU 內符合納入標準和排除標準的159 例細菌感染患者，根據藥敏結果分為敏感菌組65 例和MDRO 組94 例， 兩組患者年齡、性別、 入ICU 時間、 外傷情況、 手術情況、 意識狀態、WBC、ALB、ALT、AST、Cr、 抗生素及糖皮質激素使用時間、氣管插管時間、深靜脈置管時間、尿管及胃管留置時間、輸血情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。 MDRO 組76.596%伴有基礎疾病，高于敏感菌組的60.000%，差異有統計學意義（P＜0.05）；敏感菌組Hb 高于MDRO 組，PCT、CRP 低于MDRO 組， 抗生素使用種類少于MDRO 組，氣管切開時間、機械通氣時間以及血管活性藥物使用時間短于MDRO 組， 差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床資料的比較[n（%）]

2.2 細菌感染種類及菌株分布情況

本研究進一步探索ICU 患者細菌感染分布情況，發現敏感菌感染100%來源于肺部， 而MDRO 感染89.362%來源于肺部，3.191%來源于肺部以外（如泌尿系、腹腔、軟組織及顱內等），7.447%為混合部位感染。 除此之外，本研究還發現敏感菌感染的患者中12.308%為鮑曼不動桿菌，6.154%為葡萄球菌屬，7.692%為腸桿菌屬，32.308%為銅綠假單胞菌，24.615%為肺炎克雷伯菌，12.308%為混合細菌感染，4.615%為其他細菌感染； 而MDRO 感染的患者中57.447%為鮑曼不動桿菌，4.225%為葡萄球菌屬，4.225%為腸桿菌屬，7.447%為銅綠假單胞菌，7.447%為肺炎克雷伯菌，15.957%為混合細菌感染，3.191%為其他感染（表2）。

表2 兩組患者的細菌分布及菌株種類情況[n（%）]

2.3 多重耐藥感染的危險因素

以是否為MDRO 感染作為因變量（不是=0，是=1），以單因素分析中P＜0.05 的變量作為自變量（包括基礎疾病情況、Hb、PCT、CRP、抗生素種類、氣管切開時間、機械通氣時間、血管活性藥物使用時間）納入二元logistic 回歸分析（基礎病賦值為有=1，無=0，其余變量為連續變量，無需賦值），采用Box-Tidwell 方法檢驗得到因變量與上述8 個自變量logit 轉換值間存在線性關系，且自變量之間無多重共線性。結果顯示，基礎疾病和抗生素使用種類是ICU 患者MDRO 感染的獨立危險因素（P＜0.05）（表3）。

表3 發生MDRO 感染的二元logistic 回歸分析

3 討論

MDRO 是指連續2 次以上檢測為相同菌株陽性，并對臨床常用的3 類或3 類以上抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌， 也包括XDR 和PDR。 臨床上常見的MDRO 有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）、產超廣譜β-內酰胺酶（extended spectrum beta lactamases，ESBLs）、腸桿菌科細菌（如大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌）、耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（carbapenem resistant Enterobacteriaceae，CRE）、 多重耐藥銅綠假單胞菌（multi -drug resistant pseudomonas aeruginosa，MDR-PA） 以及多重耐藥鮑曼不動桿菌 （multi-drug resistant acinetobacter baumannii，MDR-AB）等，其中以多重耐藥革蘭氏陰性桿菌居多。

MDRO 感染明顯增加了ICU 重癥患者的住院時間、住院花費、抗菌藥物的不良反應風險以及病死率，甚至其可成為傳染源導致院內感染爆發流行。陳慧玲等研究發現，近期ICU 入住史、住院時間、血清白蛋白水平、抗生素使用時間、抗生素使用數量是老年墜積性肺炎患者MDRO 感染的危險因素。劉錦明等發現， 留置胃管和有創機械通氣可能是MDRO 感染發生的影響因素。 尹向麗研究顯示，年齡45～56 歲、ICU 住院15～29 d、機械通氣8～14 d、留置尿管8～14 d、人工氣道8～14 d、應用抗菌藥物種類、抗菌使用時間為ICU 發生MDRO 感染的危險因素。 同樣地，在本研究的單因素分析中發現， 伴有基礎疾病、Hb、PCT、CRP、抗生素使用種類、氣管切開時間、機械通氣時間以及血管活性藥物使用時間是MDRO 感染的危險因素。 伴有基礎病、低Hb、高PCT 及CRP、多種抗生素聯合應用、長時間開放氣道及機械通氣、長時間應用血管活性藥物的患者，MDRO 感染的風險明顯高于敏感菌。

研究發現， 院內下呼吸道MDRO 感染以革蘭氏陰性桿菌為主要菌屬，可高達83.33%，其中以銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌多見，而革蘭氏陽性菌以金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌多見。 多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌中ESBLs 的大腸埃希菌最多，占比41.03%； 多重耐藥鮑曼不動桿菌其次， 占比25.77%；ESBLs 肺炎克雷伯菌第三， 占比24.12%。也有研究發現，MDRO 以革蘭氏陽性菌為主，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌占比最高， 達42.30%。中國細菌耐藥監測網（China Antimicrobial Surveil lance Network，CHINET）三級甲等醫院監測結果顯示，目前我國三級甲等醫院常見MDRO 檢出率均較高，耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌已在較多醫院出現，且耐藥率出現較快增長。 韓若東等研究表明， 重癥肺炎ICU 住院患者MDRO 醫院感染耐藥菌檢出率較高， 以耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌較多。 韓靜靜等研究發現，導致呼吸機相關性肺炎的主要病原菌中鮑曼不動桿菌以耐藥菌為主，而肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌等是耐藥菌還是非耐藥菌均有可能，嗜麥芽窄食單胞菌以非耐藥菌為主。 陳慧玲等研究報告，老年墜積性肺炎MDRO 感染的前兩位常見病原菌為鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌，與國內的綜合醫院環境內常見MDRO 感染一致；但是位居其后的病原菌分別是肺炎克雷伯菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、粘質沙雷菌，這與其他研究有所不同。可能由于不同醫院和不同疾病特點，不同時期MDRO 醫院感染的病原菌分布存在差異。類似地，在本研究中發現，ICU 的MDRO 感染患者中57.447%（54/94） 為鮑曼不動桿菌、4.255%（4/94）為葡萄球菌屬、4.255%（4/94）為腸桿菌屬、7.447%（7/94）為銅綠假單胞菌、7.447%（7/94）為肺炎克雷伯菌、15.957%（15/94） 為混合細菌感染、3.191%（3/94）為其他細菌感染。 除ICU 的MDRO 種類外，本研究還發現ICU 的MDRO 感染89.362%（84/94）來源于肺部、3.191%（3/94） 來源于肺部以外 （如泌尿系、腹腔、軟組織及顱內等）、7.447%（7/94）為混合部位感染。

目前研究發現，MDRO 感染與多種因素有關，如住院時間長、合并多發傷、應用鎮靜劑、長時間應用機械通氣、低白蛋白血癥、合并真菌感染、病程中出現休克等。 劉夢元等研究表明，凝血酶原時間延長、ICU 留置時間≥10 d、氣管插管時間≥72 h 和胸腔穿刺會增加肝移植術后患者發生MDRO 感染的風險。同樣地，在本研究中，筆者采用logistic 二元回歸分析發現，基礎疾病和抗生素使用種類是ICU 患者MDRO感染的獨立危險因素（P＜0.05），即伴有基礎疾病的細菌感染患者MDRO 感染是敏感菌感染的3.178 倍，且抗生素種類每增加1 種，MDRO 感染的風險增加1.995 倍。加強醫院感染危險因素的控制，降低多重耐藥的發生，應從以下幾點出發：加強對MDRO 相關知識的培訓、加大對重點科室的醫院感染管理、加強手衛生依從性、規范的隔離診療和護理操作、醫療用品及環境的清潔等。

細菌具有天然耐藥性和獲得性耐藥性。天然耐藥性與自身基因有關，而獲得性耐藥性主要表現為在出現多重耐藥后，對抗生素的抗感染作用產生抵抗作用從而降低其藥效作用。 研究發現，鮑曼不動桿菌存在多種耐藥機制，如質粒、轉座子及染色體介導的氨基糖苷類修飾酶、ESBLs、外膜孔道蛋白質與量的改變、青霉素結合蛋白改變、染色體介導的強大的獲得耐藥性和克隆傳播能力等。 MRSA 的耐藥機制主要為攜帶mecA 基因編碼的青霉素結合蛋白2α與β-內酰胺類抗生素的親和力極低， 而青霉素結合蛋白具有促進細菌細胞壁合成的作用， 使β-內酰胺類抗生素不能阻礙細胞壁肽聚糖層合成， 從而產生耐藥。

綜上所述，隨著廣譜抗生素的應用增多，濫用抗生素的現象逐漸增加；合理應用抗生素可延緩細菌的耐藥性產生。因此對MDRO 的臨床分布特點及耐藥情況調查，可進一步指導抗生素應用，從而減緩MDRO的產生、有效預防和控制MDRO 院內傳播，保障住院患者安全。 除此之外，積極處理基礎疾病可減少ICU重癥患者MDRO 醫院感染的風險。 本研究也存在一些不足和局限性，如樣本量較小、統計指標不完整、醫療技術水平有限等，因此今后還需要進一步長期大樣本調查。