調強放射治療同步化療聯合或不聯合尼妥珠單抗治療局部晚期頸部食管鱗癌近期療效的觀察

安志玲，林 宇

（內蒙古醫科大學附屬醫院放療科，內蒙古 呼和浩特 010050）

目前，在我國食管癌在惡性腫瘤中的發病率位于第5位，病死率位于第4位[1]，其中高達90%的食管癌病理類型為鱗狀細胞癌[2]。由于食管癌具有惡性程度高、發病隱匿、病情發展迅速、極易出現淋巴結轉移等特點，大多數患者就診時已經是局部晚期，已無手術根治的機會。因此，目前對于局部晚期的食管鱗癌患者最主要的治療手段是放化療[3]，特別是頸部食管鱗癌，由于腫瘤位置特殊，與周圍血管神經關系密切，難以手術切除，NCCN指南和CSCO指南均推薦同步放化療為頸部食管鱗癌的主要治療手段。近年來，分子靶向治療因其可提高放化療的療效，故而在腫瘤的綜合治療中發揮出越來越重要的作用[4]。尼妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，它不僅具有顯著的抗腫瘤、促凋亡作用，還具有抗腫瘤血管生成活性的作用[5]。楊燕等[3]已經證實尼妥珠單抗聯合放療治療晚期食管癌的近期治療效果佳且安全性更高，為探討尼妥珠單抗聯合調強放療同步化療是否較單純同步放化療治療晚期頸部食管鱗癌更具有優勢，我們選取了我院30例局部晚期頸部食管鱗癌患者進行療效分析，并取得滿意的結果。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019-11~2021-02我院收治的30例局部晚期頸部食管鱗癌（cT1b-4aN0M0、cT1b-4aN+M0 I B-IV A期）患者。（1）納入標準：①所有患者經內鏡檢查后，病理切片由兩位副主任級別或以上醫師審核均確診為鱗狀細胞癌；②所有患者的臨床分期均采用2017年第8版的UICC/AJCC TNM分期系統；③KPS評分≥80分；④年齡范圍為20~81歲，預計生存期不低于3個月；⑤血常規、肝腎功能、心肺功能均正常。（2）排除標準：①腫瘤潰瘍程度深、穿孔或大出血風險高、惡液質、梗阻嚴重不能進食、已證實有遠處轉移或感染不可控的患者；②合并嚴重基礎疾病及其他惡性腫瘤病史的患者；③既往接受過放療、化療、靶向治療、免疫治療等相關治療的患者；④對本研究中相關藥物有過敏史的患者。將30例分期為cT1b-4aN0M0、cT1b-4aN+M0（包括不可切除或有手術禁忌證或拒絕手術）的患者隨機分為兩組：對照組15例，其中男性10例，女性5例；年齡23~81歲，平均年齡（49.0±4.5）歲。實驗組15例，男性9例，女性6例；年齡20~78歲，平均年齡（42.0±4.9）歲。研究通過醫學倫理審查，并已簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組采取調強放療同步DP方案化療，實驗組采取調強放療同步DP方案化療聯合尼妥珠單抗。

1.2.1 放射治療 采用調強放療（IMRT）技術，患者取仰臥位，頭頸肩膜固定，CT模擬機定位，3 mm薄層增強掃描，掃描范圍為顱底至膈肌。靶區勾畫：GTV：肉眼及影像可見的食管原發病灶（腫瘤長度以食管造影片顯示和/或內鏡檢查為參考）；GTVnd：影像學所示腫大的轉移淋巴結。CTV：包括GTV、GTVnd、淋巴引流區。PTV：為CTV外擴0.5 cm。處方劑量：95%PTV：60～64 Gy/2 Gy/30～32f。

1.2.2 同步化療 選用多西他賽聯合順鉑方案。多西他賽75 mg/m2，d1靜點，順鉑20 mg/m2，d1～3靜點，于放療第1天開始用藥，q21d。

1.2.3 靶向治療 將200 mg尼妥珠單抗（商品名：泰欣生）稀釋至500 mL0.9%氯化鈉注射液中，靜點，自放療第1天起用藥，q7d。

1.3 觀察指標

1.3.1 觀察比較兩組患者的近期療效 根據放療結束3個月后食管造影及胸部增強CT結果評價治療療效，根據實體瘤的療效評價標準（RECIST 1.1標準）[6]分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。總有效率＝（CR+PR）/總例數×100%。

1.3.2 觀察比較兩組患者的不良反應 根據RTOG急性放射損傷標準及常用藥物毒性標準V3.0在治療期間定期觀察患者不良反應情況并記錄，均分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件分析處理數據。計量資料采用t檢驗，以均數±標準差表示；計數資料通過χ2檢驗，以率（n，%）表示。檢驗水準為α=0.05，P＜0.05代表差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

治療結束3個月后，實驗組的總有效率對比對照組的總有效率差異具有統計學意義（93%VS 60%，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療結束3個月后臨床療效的比較

2.2 不良反應

治療期間兩組患者出現的不良反應主要包括：骨髓抑制、放射性皮炎、放射性食管炎和惡心嘔吐，各組對應分級的不良反應發生率見表2。對兩組患者的放療同步化療聯合或不聯合靶向藥物治療期間的不良反應嚴重程度進行比較，發現兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。患者上述不良反應經相關藥物對癥治療后均可緩解，且未出現中斷治療的情況。

表2 兩組患者治療期間不良反應嚴重程度的比較

3 討論

鱗狀細胞癌是食管癌主要的組織學類型，許多食管鱗癌患者就診時往往已發展至局部晚期，盡管目前手術、化療和放療在食管鱗癌的治療中已經取得了進展，但5年生存率僅為15%~25%[7]，預后極差。近年來，隨著分子靶向藥物治療的更新，靶向治療聯合放療/化療在腫瘤的綜合治療中取得了矚目的成績，因此，靶向治療聯合放療/化療在食管癌的治療中發揮著越來越重要的作用[8]。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）作為與ErbB家族密切相關的酪氨酸激酶受體的重要成員[9]，目前已經是腫瘤靶向治療中常見的目標靶點之一。EGFR在許多惡性腫瘤中都會過度表達，在腫瘤細胞增殖、遷移、凋亡抑制和血管生成中起重要作用，它主要是通過激活受體相關的酪氨酸激酶啟動信號轉導而發揮作用，其過度表達與癌細胞的侵襲、轉移和預后密切相關。目前，學者們已證實EGFR抑制劑在非小細胞肺癌、大腸癌和頭頸部腫瘤患者等的治療中有效[10，11]。近年來，尼妥珠單抗聯合放療在頭頸部腫瘤治療中應用較為廣泛，并取得了很好的療效[12]。在惠曉穎等[13]的研究中對80例鼻咽癌患者進行了分析，發現尼妥珠單抗聯合放療較同步放化療具有更好的臨床療效、更低的不良反應及患者的耐受性更好。唐武兵等[14]的研究納入了62例EGFR表達陽性但驅動基因為陰性的IIIA、IIIB期非小細胞肺癌患者，最終研究證實尼妥珠單抗聯合同步放化療或序貫放化療不論在近期療效指標ORR、DCR中，還是在生存分析指標中位PFS、中位OS中，對比單純同步或序貫放化療均有獲益，且差異顯著，具有統計學意義。YONG等[15]的研究顯示放療聯合尼妥珠單抗靶向治療在局部晚期宮頸癌的治療中也有所應用，同樣得到了更高的療效和安全性。

Yang等[9]的一項研究中顯示高達86%的食管鱗癌患者EGFR存在過度表達，因此，EGFR也是最有希望的食管鱗癌靶向治療的分子靶點之一。尼妥珠單抗主要是通過針對EGFR的免疫球蛋白G1競爭性抑制內源性配體與EGFR的結合，取得加速腫瘤細胞凋亡的結果。多項研究均證實尼妥珠單抗具有毒性小、安全性高、皮疹發生率低的優勢，且在隨訪期間也未觀察到與藥物相關的長期毒性。已有報道證實尼妥珠單抗還可以通過下調EGFR信號傳導通路的相關基因對食管鱗癌的放療起增敏作用。在多項化療、放療或放化療聯合/不聯合尼妥珠單抗治療食管鱗癌的研究中，聯合尼妥珠單抗組具有更高的客觀緩解率和疾病控制率，并且其增加的毒副作用是患者可耐受的。Lu等的研究結果也肯定了將尼妥珠單抗加入含紫杉醇聯合順鉑標準化療方案治療食管鱗癌的療效、有效性、安全性和耐受性。在本研究中，治療結束3個月后，實驗組的總有效率高于對照組差異有統計學意義（93%vs 60%，P＜0.05），但治療期間實驗組和對照組不良反應的嚴重程度差異無統計學意義（P＞0.05），且所發生的不良反應患者均可耐受，無患者終止治療。

綜上所述，調強放療同步化療聯合尼妥珠單抗治療局部晚期頸部食管鱗癌較同步放化療具有更好的近期療效，不僅未增加毒副作用，還具有較高的安全性。但本研究樣本量還過少，后續可通過進一步擴大樣本量、延長隨訪時間等方式進一步評估同步放化療聯合或不聯合尼妥珠單抗治療局部晚期頸部食管鱗癌的遠期療效。此外，Yang等[9]的研究還發現淋巴結陽性的食管鱗癌EGFR陽性率高于淋巴結陰性的食管鱗癌，且EGFR的表達與某些因素例如腫瘤浸潤深度、TNM分期等都有著密切關系（P＜0.05），這是否提示EGFR的表達與食管鱗癌的預后有關。在本研究中我們納入的為I B-IV期的患者，入組人群范圍較為寬泛，且未再根據腫瘤的浸潤深度、淋巴結是否為陽性等進行更為細化的亞組分析，這需要我們后期進行更為詳細的分析，為局部晚期頸部食管鱗癌的治療提供新思路。