糖耐量減低人群、2型糖尿病患者胰腺DCE-MRI定量分析與胰腺微循環的相關性研究

王 亮，張曉琴＊，包智華，李 元

（1.內蒙古自治區人民醫院影像醫學科，內蒙古 呼和浩特 010017；2.內蒙古自治區國際蒙醫醫院西醫內分泌科）

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種進行性胰島β細胞功能障礙及持續性胰島素抵抗的代謝性疾病[1]。國際糖尿病聯盟2019年數據顯示[2]，我國2型糖尿病患病率居世界首位。胰腺微循環的穩定是胰島β細胞生長、發育的重要前提，胰腺微循環障礙也是糖尿病發生的重要病理生理基礎。DCE-MRI作為一種功能成像技術，目前在胰腺移植術后的評估、胰腺炎微循環及胰腺腫瘤的應用研究[3~5]等方面體現出重要的臨床應用價值。然而，目前少見將其應用在評估T2DM和IGT人群的胰腺微循環方面。為探究T2DM發病前后胰腺微循環的變化情況，本研究利用DCE-MRI對正常成人、IGT人群和T2DM患者胰腺微循環進行定量分析，比較其參數Ktrans、Ve和Vp，旨在從T2DM的發生、發展機制方面提供一定的影像學依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2017-08~2019-12在內蒙古自治區人民醫院行胰腺DEC-MRI檢查的IGT人群30例作為IGT組，男性、女性各15例；年齡45~57歲，平均年齡（51.9±4.6）歲。T2DM組30例，病程＜10年15例，男性8名，女性7例；年齡51~72歲，平均年齡（61.9±8.9）歲。病程≥10年15例，男性9例，女性6例；年齡53~71歲，平均年齡（62.8±7.6）歲。選擇30名健康志愿者作為正常對照組，男性、女性各15例；年齡38~52歲，平均年齡（45.8±5.5）歲。所有受試者均簽署知情同意書，并由內蒙古自治區人民醫院倫理委員會批準。入組標準：對照組為空腹血糖＜6.1 mmol/L，餐后2 h血糖＜7.8 mmol/L。依據1999年WHO制訂的IGT診斷標準[6]：IGT組空腹血糖＜7.0 mmol/L，并且口服75 g葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥7.8 mmol/L而＜11.1 mmol/L。T2DM組：（1）糖尿病癥狀+任意時間血糖水平≥11.1 mmol／L；（2）空腹血糖水平≥7.0 mmol／L；（3）口服75 g葡萄糖耐量試驗2 h血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol／L，符合其中1項并排除基礎血糖≥12.0 mmol／L。排除標準：（1）其他任何類型糖尿??；（2）胰腺脂肪浸潤顯著，或有慢性胰腺炎等病史者；（3）MRI和對比劑禁忌癥者。

1.2 MRI檢查及相關參數

采用3.0T MRI掃描儀（Discovery 750，GE公司生產）和體部專用線圈。常規掃描：T2WI脂肪抑制序列橫軸位：TR 6667 ms，TE 81 ms，激勵次數（NEX）2.0，層厚6 mm，層間距1 mm，矩陣256×192，視野（FOV）360 mm×280 mm。T1WI：TR 4.0 ms，TE 1.2 ms，層厚4 mm，矩陣256×192，FOV 360 mm×280 mm。正反相位：TR 3.8 ms，TE 2.2 ms，NEX 1.0，層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣256×192，FOV 360 mm×280 mm。

動態增強采用橫軸位T1WI-LAVA序列，掃描參數為：TR 3.3 ms，TE 1.6 ms，層厚6 mm，矩陣256×192，FOV 360 mm×280 mm。通過高壓注射器于一側肘靜脈注入對比劑歐乃影（GE Healthcare Ireland生產），流率為2 mL/s，劑量0.2 mmol/kg，掃描時相共40期，單期掃描時間8 s，總用時320 s。最后靜脈團注20 mL生理鹽水，流率2 mL/s。

1.3 數據處理及分析

將DCE-MRI檢查圖像傳送至工作站Omni-Kinetics軟件（GE healthcare，China）進行圖像后處理。由兩名放射科高級醫師在DCE-MRI圖像中選取胰腺作為感興趣區（RIO），每個病例需選取胰腺顯示最完整層面以及上下各一層面，該區域盡可能避開脂肪浸潤區、大血管等。每個病例測量3次取平均值。通過圖像自動校準后，運用Extended Tofts線性模型及動脈輸入函數（AIF），獲取定量參數偽彩圖（見圖1~3）及定量參數：Ktrans、Ve、Vp。

圖1 正常男性，51歲，Ktrans=0.839min-1、Vp=0.085

圖2 男性，55歲，IGT，Ktrans=1.126min-1、Vp=0.063

圖3 男性，62歲，T2DM，Ktrans=1.245min-1、Vp=0.063

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0進行統計學分析。依方差齊性的不同，假設檢驗采用方差分析或秩和檢驗。病程＜10年及病程≥10年T2DM患者兩組資料，采用兩獨立樣本t檢驗，依據方差齊性選擇t或t'檢驗。對于差異有統計學意義的因素進行Logistic回歸分析，繪制ROC曲線、計算相關參數。檢驗水準為α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 T2DM患者、IGT人群胰腺微循環定量參數比較

T2DM組及IGT組DCE-MRI定量參數Ktrans高于對照組、Vp低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；Ve值高于對照組，差異無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 T2DM、IGT組胰腺微循環定量參數比較（）

表1 T2DM、IGT組胰腺微循環定量參數比較（）

分組正常組IGT組T2DM病組FP Ktrans 0.709±0.271 0.852±0.264 0.989±0.241 8.745＜0.001 Vp 0.083±0.214 0.072±0.020 0.060±0.018 10.187＜0.001 Ve 0.105±0.048 0.118±0.044 0.134±0.047 2.889 0.061

兩組間比較，Ktrans和Vp的差異有統計學意義（P＜0.05）。對兩組值進一步LSD檢驗：Ktrans在對照組與IGT組與之間存在差異（P＜0.05），在IGT組與T2DM組之間存在差異（P＜0.05）；Vp在對照組與IGT組之間存在差異（P＜0.05），在IGT組與T2DM組之間存在差異（P＜0.05）。

2.2 不同病程T2DM患者胰腺微循環定量參數比較

30例T2DM患者中，病程≥10年者的Ktrans及Ve值較病程＜10年者增高，差異有統計學意義（P＜0.05）。病程≥10年者的Vp值較病程＜10年者降低，差異無統計學意義（P＞0.05）（見表2）。

表2 不同病程糖尿病患者胰腺微循環定量參數比較（）

表2 不同病程糖尿病患者胰腺微循環定量參數比較（）

病程＜10年≥10年tP Ktrans 0.8958±0.2275 1.0822±0.2244-2.259 0.032 Vp 0.0634±0.0165 0.0566±0.0185 1.061 0.298 Ve 0.1269±0.0399 0.1571±0.0352-2.191 0.037

2.3 IGT人群微循環定量參數Logistic回歸分析

將Ktrans、Vp數值進行Logistic回歸分析，繪制ROC曲線（見表3）。結果顯示，當Ktrans＞1.133時，其對于IGT的發生預測價值最高，敏感度和特異度分別為30%、100%，ROC曲線下面積（AUC）為0.652，95%CI：0.514～0.791（P＜0.05）（見圖4）。

表3 DCE-MRI定量參數Ktrans和Vp回歸分析

圖4 胰腺DCE-MRI定量參數Ktrans預測IGT價值的評估

通過ROC曲線計算Vp值對IGT診斷臨界值顯示：Vp＜0.098對IGT發生預測價值最高，敏感度和特異度分別為96.7%、36.7%，ROC曲線下面積（AUC）為0.682，95%CI：0.547～0.817（P＜0.05）（見圖5）。

圖5 胰腺DCE-MRI定量參數Vp的預測IGT價值的評估

通過Logistic回歸表達式：y=1.186+1.929Ktrans-33.788Vp，繪制ROC曲線（見圖6）。ROC曲線下面積（AUC）為0.719，95%CI：0.591～0.847（P＜0.05）。從而提示DCE-MRI定量參數Ktrans和Vp值對IGT有較好的預測及診斷價值。

圖6 胰腺DCE-MRI定量參數Ktrans、VP聯合預測IGT價值的評估

3 討論

3.1 T2DM、IGT胰腺微循環定量參數差異性分析

胰腺微循環系統的穩定可有效地維持胰島細胞功能，且具有調控胰島β細胞功能，繼而減少血糖波動的作用[7]。當各種原因導致胰腺微循環發生障礙，會在很大程度上影響胰島細胞分泌，胰島素和胰高血糖素之間的平衡狀態被打破，繼而引起血糖升高最終發展為T2DM。因此，胰腺微循環的穩定在T2DM發生發展中起到了至關重要的作用。本研究中，反映胰腺微循環的DCE-MRI定量參數值Ktrans，T2DM組及IGT組較正常對照組增高，Vp值減低，而Ve值較正常對照組增高，與Yu等[8]研究結果基本一致。Ktrans代表對比劑從血管內滲漏到血管外細胞外間隙（extravascular extracellular space，EES）的運轉常數，其反映血管內皮的通透性。由此表明，IGT人群和T2DM患者胰腺血管內皮通透性增加，血漿容積減低，這一結果也得到了以往一些國內外文獻的支持。研究發現，T2DM患者隨著糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin Al，HbA1c）濃度的增加，血管的內皮依賴性舒張功能隨之下降，最終導致血管內皮不同程度的損傷[9，10]。由此推斷，在T2DM發生發展中，血管內皮受損、通透性增加起到了至關重要的作用。

本研究結果顯示，代表組織中血漿體積百分比的DCE-MRI定量參數Vp，T2DM組顯著減低。動物模型中研究發現[11]，長期高血糖狀態下，胰島的血流灌注明顯減低；另外組織學研究結果發現，糖尿病大鼠的胰島毛細血管網較對照組稀疏[12]。因此，糖尿病胰島毛細血管網和血漿容積的減少這種情況可能也存在于人類當中。研究發現，T2DM前期即IGT階段，胰島就已經出現不同程度的功能障礙，胰島微循環表現為高灌注，以代償增加胰島功能[13]。也由此推測，長期的胰島高灌注狀態，可能會引起胰島微血管壓力的增加，進而導致胰島內皮細胞受損。本研究結果也表明，IGT組Ktrans值高于對照組，Vp值低于對照組，差異有統計學意義。因此可以推斷，在T2DM前期即IGT階段，胰島內皮受損、血管通透性增加、毛細血管網以及血漿容積比減少的情況就已經出現，只是程度不同而已。因此提示臨床可以嘗試從改善胰島內皮受損情況、胰腺微循環等方面采取一定的措施，從而延緩T2DM發展的進程。

3.2 不同病程T2DM患者Ktrans、Ve和Vp值差異性分析

本研究結果顯示，T2DM患者病程≥10年者的Ktrans及Ve值高于病程＜10年者。結果提示，盡管T2DM患者口服降糖藥物或胰島素進行治療，胰島內皮受損的情況并沒有得到很好的改善，并且依舊可能會逐漸進展。此外T2DM患者血糖升高會激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），進而導致一系列微血管病變，包括血管內皮損傷、內皮細胞通透性增加等。Ruboxistaurin（LY333531）是目前發現的唯一的蛋白激酶C-β抑制劑，在預防T2DM微血管病變中起到了良好的效果[14]。綜上所述，DCE-MRI定量分析在評估和監測新藥物治療T2DM方面可能有一定的潛在價值。

3.3 IGT人群各定量參數值敏感性及特異性分析

本研究結果表明，在糖尿病前期（即IGT階段），當Ktrans值＞1.133、Vp值＜0.098時，其對于診斷IGT的發生預測價值最高，特異度和敏感度也是最高的。由此提示臨床，可以以此為節點，利用DCEMRI對胰島細胞功能受損情況進行動態監測，從而采取一些有效的措施，來延緩IGT向T2DM發展的進程。

綜上所述，在IGT人群、T2DM患者和正常成人之間，以DCE-MRI為基礎，獲得的胰腺定量參數Ktrans、Ve和Vp值具有較明顯的差異性。這可以幫助我們了解T2DM、IGT階段胰腺微循環變化情況，不僅可以評估治療前胰島細胞功能受損情況，而且能夠動態隨訪治療后胰島細胞功能的變化。對于臨床制訂T2DM更合理的治療方案、監測療效及評估預后具有一定的指導意義。