羅沙司他治療慢性腎臟疾病患者腎性貧血的快速衛生技術評估

凌 亞，張晶晶，周麗娟，朱建國（蘇州大學附屬第一醫院，江蘇 蘇州 215006）

腎性貧血是慢性腎臟疾病（chronic kidney disease， CKD）常見的并發癥，主要誘因為腎臟受損導致產生促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）減少有關，EPO的減少導致鐵代謝異常，進而產生貧血，并且會隨著CKD病情的發展逐漸加重[1]。流行病學顯示，中國CKD患者約占中國成年人口的10.8%，其中超過50%患者合并貧血[2]。研究[3]顯示，在非透析患者中，CKD 3期貧血的發生率達到51.1%，CKD 5期則高達90.2%；而腹透和血透患者的貧血發生率分別為53.5%和61.2%[4]。目前補充鐵劑以及紅細胞生成刺激劑（erythropoiesis-stimulating agent，ESA）如EPO為國內外專家共識推薦的臨床上最常用的糾正貧血藥品。然而目前沒有明確證據表明ESA能夠降低CKD患者的病死率，并且對于高血紅蛋白水平腎性貧血的安全性問題逐漸顯現[5-6]。羅沙司他是一種新型低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑，于2018年12月在我國獲批上市，適應證為CKD引起的腎性貧血。因其進入國內市場時間較短，本研究采用衛生技術評估（health technology assessment，HTA）方法[7]，對羅沙司他治療CKD患者腎性貧血的有效性、安全性和經濟性進行快速評估，以期為臨床用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

納入標準：①研究類型為公開發表的HTA報告、系統評價或Meta分析以及藥物經濟學研究；②研究對象為慢性CKD伴腎性貧血患者，包括透析和非透析患者；③試驗組口服羅沙司他治療，對照組為安慰劑或促紅細胞生成素治療；④有效性指標包括血紅蛋白、鐵調素、鐵蛋白、總鐵結合力、轉鐵蛋白飽和度；安全性指標包括不良事件（adverse event，AE）、嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）等；經濟學指標包括質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）和增量成本效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER）。

排除標準：①重復發表的文獻；②文獻數據缺乏或全文無法獲取；③非中英文文獻；④非標準的藥物經濟學文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、萬方、中國知網數據庫。英文數據庫以“roxadustat”、“systematic review”、“meta analysis”、“cost”、“economic”為檢索詞，中文數據庫以“羅沙司他”、“系統評價”、“薈萃分析”、“meta分析”、“成本”、“經濟”、“費用”為檢索詞。同時以“roxadustat”為檢索詞在英國國家保健服務評價與傳播中心、英國國家衛生與臨床優化研究所、衛生技術評估國際機構、加拿大藥物衛生技術局等機構的官方網站及相關數據庫檢索HTA報告。檢索時限均從建庫至2021年7月。

1.3 文獻篩選、數據提取和質量評價

由2名研究者根據納排標準獨立篩選文獻，按照預先設計好的表格提取數據，若出現分歧由雙方討論或者咨詢第三方。數據提取包括基線數據和結局指標，經濟學研究指標還應提供研究視角及時間范圍等信息。對于出現相同對照組相同指標的情況，以樣本量大的研究結果作為本研究的結局指標。采用checklist評價納入的HTA報告質量，采用AMSTAR量表評價系統評價/Meta分析的質量[8]，采用CHEERS量表評價經濟學研究的質量[9]。

1.4 統計學方法

根據研究的類型對納入的HTA報告、系統評價/Meta分析和藥物經濟學研究采用描述性分析方式對研究結果進行分類匯總和總結。連續性變量資料采用均數±標準差表示。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）或危險比（risk ratio，RR）作為效應指標。區間估計均采用95%可信區間（confidence interval，CI）。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢后獲得文獻40篇，經逐層篩選后，最終納入12篇文獻，其中Meta分析11篇，藥物經濟學研究1篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 文獻質量評價

納入11篇系統評價/Meta分析對羅沙司他的隨機對照試驗的有效性和安全性進行評價，AMSTAR評分為8 ～ 10分，總體質量較好，納入Meta分析的基本特征見表1。納入的1篇藥物經濟學研究CHEERS評分為21分，總體質量較好。

表1 納入Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included Meta-analysis

2.3 有效性

根據所納入的11篇系統評價/Meta分析[10-20]研究中的有效性指標分類，主要包括血紅蛋白、血清鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、總鐵結合力和鐵調素。

2.3.1 血紅蛋白納入的11篇系統評價/Meta分析均提及了對血紅蛋白的影響，與安慰劑或者EPO相比，羅沙司他在治療CKD患者貧血時能夠顯著增加血紅蛋白水平（WMD：0.82，95%CI：0.43 ～ 1.21，P＜0.001），亞組分析結果顯示，在透析和非透析患者中，羅沙司他對血紅蛋白水平的影響顯著優于安慰劑或EPO（透析WMD：0.14，95%CI：0.05 ～ 0.23，P＜ 0.001；非透析WMD：1.36，95%CI：0.90 ～ 1.82，P＜ 0.001）。研究表明在非透析患者中，羅沙司他對于血紅蛋白的應答率顯著優于安慰劑（OR：30.29，95%CI：11.55 ～79.42，P＜ 0.001），但在透析患者中，羅沙司他對于血紅蛋白的應答率與EPO無顯著性差異（OR：1.27，95%CI：0.86 ～ 1.87，P= 0.22）。一項Meta分析[19]結果表明在透析患者中，羅沙司他組的血紅蛋白達標率顯著高于EPO組（RR：1.24，95%CI：1.01 ～ 1.53，P=0.04）。

2.3.2 血清鐵4篇Meta[11-13,18]分析結果均表明，羅沙司他治療腎性貧血時對血清鐵水平的升高效果優于安慰劑或EPO（P＜ 0.05）。

2.3.3 鐵蛋白涉及鐵蛋白的Meta分析共有8篇[10,12,14,15,17-20]，研究結果顯示羅沙司他治療非透析CKD患者貧血時對鐵蛋白水平的降低效果明顯高于安慰劑（P＜ 0.05），但在治療透析患者貧血時對鐵蛋白水平的降低效果與EPO組無顯著性差異（P＞ 0.05）。

2.3.4 轉鐵蛋白4篇Meta[10,11,14,15]分析結果均表明羅沙司他治療腎性貧血時對轉鐵蛋白水平的升高效果優于安慰劑或EPO（P＜ 0.05）。

2.3.5 轉鐵蛋白飽和度涉及轉鐵蛋白飽和度的Meta分析共9篇[10-15,17-19]，研究結果顯示在非透析CKD患者中，羅沙司他對于轉鐵蛋白飽和度增加水平顯著高于安慰劑（P＜ 0.05），但在治療透析患者貧血時對轉鐵蛋白飽和度增加水平與EPO組無顯著性差異（P=0.34）。

2.3.6 總鐵結合力8篇Meta[10-14,17,18,20]分析結果表明羅沙司他治療腎性貧血時對總鐵結合力水平的升高效果優于安慰劑或EPO（P＜ 0.05）。

2.3.7 鐵調素10篇Meta[10-15,17-20]分析結果表明羅沙司他治療腎性貧血時對下調鐵調素的影響優于安慰劑或EPO（P＜ 0.05）。

2.4 安全性

2.4.1 AEs對于CKD伴腎性貧血患者，與安慰劑或EPO相比，羅沙司他組的AEs發生率雖然略有增加，但差異無統計學意義（P＞ 0.05）[11,13,14]。對于CKD透析患者，1篇Meta分析[10]結果顯示羅沙司他組AEs發生率高于EPO組，但差異無統計學意義（OR：1.21，95%CI：0.98 ～ 1.48，P= 0.08）。另有4篇Meta分析[13,14,17,18]結果顯示羅沙司他組AEs發生率顯著高于EPO組（P＜ 0.05）。對于非血透患者，5篇Meta分析[10,13,14,16,18]結果顯示，羅沙司他組AEs發生率與安慰劑之間無顯著性差異（P＞ 0.05）。

2.4.2 SAEs對于CKD伴腎性貧血患者，與安慰劑或EPO相比，羅沙司他的SAEs發生率雖然略有增加，但差異無統計學意義（P＞ 0.05）[12-13]。亞組分析顯示，對于CKD透析患者，與EPO組相比，羅沙司他組SAEs發生率無顯著性差異（P＞ 0.05）[10,14]；但是對于非透析患者，1項Meta分析[10]顯示與安慰劑組相比，羅沙司他組SAEs顯著增加（OR：1.15，95%CI：1.02 ～ 1.29，P=0.02）。另有2篇Meta分析[14,16]均表明羅沙司他組與其他組SAEs發生率差異無統計學意義（P＞ 0.05）。

2.4.3 全因死亡率1篇網狀Meta分析[16]顯示，與安慰劑相比，羅沙司他能夠降低非透析患者的全因死亡率，但結果不具有統計學差異（RR：0.40，95%CI：0.06 ～ 2.84，P= 0.63）。

2.5 經濟性

Hu等[21]基于中國醫療服務體系視角，采用馬爾科夫模型對非透析的CKD腎性貧血患者進行成本效果分析研究，結果顯示，與安慰劑相比，羅沙司他能夠顯著延長CKD患者的QALY，ICER為25 563美元·QALY-1，低于3倍的人均GDP（29 295美元），因此羅沙司他較安慰劑具有成本效果優勢。單項敏感分析顯示，藥品價格下調或閾值升高會增加羅沙司他的成本效果。若藥品價格下調一半則成本效果優勢增加至98%。

3 討論

本研究共納入11篇系統評價/Meta分析和1篇藥物經濟學研究，文獻總體質量良好。根據文獻的研究結果可知，在慢性CKD伴腎性貧血的患者中，羅沙司他在提高患者血紅蛋白水平的同時，可增加鐵的利用率，改善體內的鐵代謝。在安全性方面，總體不良事件和嚴重不良事件與EPO或安慰劑之間無顯著性差異。從藥物經濟學的角度來看，與安慰劑相比，非透析CKD患者使用羅沙司他治療腎性貧血更具有成本效果優勢。目前羅沙司他已經進入國家醫保談判基本目錄[22]，價格較之前成本效果優勢更加顯著。由于本研究為快速HTA，納入的系統評價/Meta分析和藥物經濟學文獻相對較少，其結果具有一定的局限性。根據本研究的評估，羅沙司他具有良好的有效性和安全性，對于非透析CKD患者具有較好的經濟性，后期需要對于透析患者開展進一步的藥物經濟學研究。