地西他濱聯合低劑量CAG方案化療對老年急性髓系白血病的療效與預后分析

楊晗春，成 斐，黃娟娟（三亞中心醫院/海南省第三人民醫院血液內科，海南 三亞 572000）

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是指患者造血系統髓系的原始細胞出現惡性增殖性克隆，并具有高度異質性。AML患者主要表現為出血、貧血、感染、發熱及臟器浸潤等，對其生命造成嚴重威脅[1-3]。我國白血病的發病率為3/10萬 ～ 4/10萬，其中老年患者占比＞ 60%，且隨著我國人口老齡化，老年AML的發病率呈逐年上升趨勢[4-5]。地西他濱是一種特異性DNA甲基化轉移酶抑制劑在骨髓異常增生綜合征治療中具有較好效果[6-8]。研究顯示，AML患者也存在甲基化改變，這在AML的發病過程中具有重要作用。地西他濱聯合CAG方案（阿糖胞苷+阿柔比星+粒細胞刺激因子）是治療該病的常用方法[9]，老年患者由于身體機能下降，骨髓造血能力差，對藥物耐受性降低，老年AML患者應用CAG方案的給藥劑量存在較大爭議。本研究對我院老年AML患者進行了地西他濱聯合低劑量CAG治療，旨在探索更加適合老年AML患者的治療方法，為臨床確定最佳給藥劑量提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

采用前瞻性研究方法，選擇2017年10月 – 2020年3月我院收治的100例老年AML患者為研究對象，按照隨機數字表法將患者分為對照組（50例）和觀察組（50例）。本研究經我院倫理委員會的批準，批件號：[2017第（09）號]。

納入標準：①患者均為初次診斷為AML且未進行化學治療，診斷標準符合《血液病診斷及療效標準》[9]；②年齡＞ 60歲；③患者神志清醒且愿意配合治療；④患者或其家屬均已簽署知情同意書。排除標準：①合并其它部位惡性腫瘤；②合并內分泌系統疾??；③合并其它嚴重臟器疾??；④合并其它血液病，如骨髓纖維化和血友病等；⑤對本研究所用藥物過敏患者；⑥精神障礙者；⑦中途失訪或退出研究者。

1.2 方法

給藥方案：①標準劑量CAG方案：阿糖胞苷（Actavis Italy S.p.A，規格：0.1 g，20 mg·m-2，q 12 h，ih，d1 – d14）；阿柔比星（深圳萬樂藥業，規格：20 mg，20 mg·m-2，qod，ivgtt，d1 – d4）；粒細胞刺激因子（山東科興生物制品有限公司，規格：150 μg，300 μg·m-2，qd，ih，d1 – d14）。②低劑量CAG方案：阿糖胞苷（10 mg·m-2，q 12 h，ih，d1 – d14）；阿柔比星（10 mg·m-2，qod，ivgtt，d1 – d10）；粒細胞刺激因子（300 μg·m-2，qd，ih，d1 – d14）。③地西他濱方案：地西他濱（華北制藥，規格：50 mg，10 mg·m-2，ivgtt，d1 – d5）。

化療同時給予患者保肝、止吐及營養支持等對癥治療。當患者WBC ＞ 20×109·L-1時，停止用藥直至白細胞數量恢復；當Hb ＜ 60 g·L-1時，給予紅細胞懸液靜脈滴注；當PLT ＜ 20×109·L-1時，對患者進行促血小板生成素治療。

按照上述給藥方案，對照組采用地西他濱聯合標準劑量CAG治療，觀察組采用地西他濱聯合低劑量CAG治療，兩組均治療14 d，隨訪時間為18個月。

1.3 觀察指標

由我院檢驗科檢測血液指標（中性粒細胞計數、血小板計數及血紅蛋白含量）；采用流式分析儀檢測血清免疫指標（血清CD4+和CD8+細胞數量）；記錄患者化療期間所發生的不良反應，包括胃腸道反應、肺部感染、肝功能受損、心力衰竭、血小板減少和粒細胞減少；通過隨訪統計患者治療后18個月的總生存率。

1.4 臨床療效評價

根據《血液病診斷及療效標準》[9]評估患者療效。完全緩解（complete remission，CR）：患者癥狀與體征完全消失，骨髓原始粒細胞比例＜ 5%，且血常規檢查顯示中性粒細胞和血小板處于正常范圍；部分緩解（partial remission，PR）：患者癥狀與體征明顯緩解，骨髓原始粒細胞比例在5% ～ 20%，且血常規檢查顯示中性粒細胞和血小板接近正常水平；未緩解（nonremission，NR）：患者癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，骨髓原始粒細胞與血常規檢查結果均未滿足CR與PR要求。有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

研究共納入100例患者，觀察組男性29例，女性21例，患者平均年齡（68.93±5.27）歲，FAB分型：M2 24例，M4 10例，M5 13例，M6 3例；對照組男性29例，女性21例，患者平均年齡（68.74±5.33）歲，FAB分型：M2 23例，M4 11例，M5 12例，M6 4例，兩組患者一般資料經對比無顯著性差異（P＞ 0.05）。

2.2 血液指標

治療前，兩組患者血液中的中性粒細胞、血小板和血紅蛋白含量經對比均無顯著性差異（P＞ 0.05）；治療后觀察組患者血紅蛋白含量顯著高于對照組（P＜0.05），兩組中性粒細胞和血小板數量無顯著性差異（P＞ 0.05），見表1。

表1 兩組血液指標對比. n = 50Tab 1 Comparison of blood indexes between the two groups. n = 50

2.3 血清免疫指標

治療前，兩組患者血清中的CD4+和CD8+細胞數量經對比無顯著性差異（P＞ 0.05）；治療后，觀察組患者血清中上述細胞數量顯著低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組免疫指標對比. n = 50Tab 2 Comparison of immune indicators between the two groups. n = 50

2.4 治療效果

經聯合化療后，觀察組達到CR 26例（52.00%），PR 13例（26.00%），治療有效率為78.00%；對照組達到CR 25例（50.00%），PR 14例（28.00%），治療有效率為78.00%，兩組無統計學差異（χ2= 0.016，P=0.891）。

2.5 不良反應

經聯合化療后，觀察組患者各項不良反應發生率均低于對照組，其中觀察組血小板減少發生率與對照組相比差異具有統計學意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組不良反應對比. n = 50，例次（%）Tab 3 Comparison of adverse reactions between the two groups. n = 50, case(%)

2.6 預后

患者結束治療，觀察組患者18個月總生存率為78.00%，對照組18個月總生存率為68.00%，差異具有統計學意義（χ2= 5.96，P= 0.041）。

3 討論

強化化療和造血干細胞移植在年輕AML患者中效果較好，但老年患者很容易出現化療后骨髓發育不良時間延長和細胞毒藥物耐藥，且老年患者抵抗力較低，往往接受不了標準劑量化療，造成并發癥較多、預后差[10-12]。CAG化療是目前老年AML患者臨床治療的主要方式[13-14]，與地西他濱聯合使用可顯著誘導AML細胞的凋亡，改善疾病進展[15]。地西他濱是唯一被FDA批準應用于臨床的DNA甲基化轉移酶抑制劑，可以通過胞苷類似物5位嘧啶環修飾逆轉DNA甲基化過程，激活抑癌基因進而抑制腫瘤細胞的增殖[16-18]。目前有研究顯示采用標準劑量的CAG化療在治療高齡AML患者時可誘發較高的血液毒性，并可能由于延長骨髓抑制期引發患者死亡。而低劑量的CAG方案可以在保證療效的同時有效降低上述不良反應發生率[3]。但關于地西他濱聯合不同劑量CAG化療在老年AML患者中的療效對比研究仍較少，尤其是CAG化療的具體劑量一直存在爭議。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者中的血紅蛋白含量顯著高于對照組，提示地西他濱聯合低劑量CAG與標準方案相比對老年AML患者的血液毒性作用更低。同時，治療后觀察組患者血清中的CD4+和CD8+細胞數量顯著低于對照組，提示地西他濱聯合低劑量CAG能夠更好的恢復患者的免疫功能，低劑量的CAG化療可能更適用于老年AML患者。在療效方面，兩組各項治療指標對比無顯著性差異，提示地西他濱聯合低劑量CAG與標準方案相比療效相當。這可能是由于聯合治療時地西他濱和CAG化療起到了協同作用，不僅降低了單一使用CAG容易產生耐藥的風險，而且地西他濱可以通過胞苷類似物5位嘧啶環修飾逆轉DNA甲基化過程，并最終激活抑癌基因抑制腫瘤細胞增殖。觀察組18個月生存率明顯高于對照組。此外，觀察組患者的不良反應發生率較低，尤其是血小板減少發生率顯著低于對照組，這些都提示了地西他濱聯合低劑量CAG與標準方案相比可以明顯改善患者預后，且不良反應更少。這與以往研究[3,7]結果類似。這一研究成果提供了一種全新的CAG化療用量參考，豐富了CAG化療在老年AML患者治療中的臨床用藥經驗。

綜上所述，相較于地西他濱聯合標準劑量CAG化療，聯合低劑量CAG化療治療老年AML患者，在療效得到保證的同時，不良反應發生率更低且預后較好，可為臨床在治療老年AML時的給藥劑量選擇提供一定循證依據。