基于住院兒童患者地高辛有效濃度監測數據的回顧性分析

楊 丹，王漪檬，馬愛玲，馬培志（河南省人民醫院藥學部，河南 鄭州 450003）

地高辛作為強心苷類藥物中使用最廣泛的藥物，因其有效血藥濃度與中毒濃度接近[1-2]，且在臨床治療心衰和心律失常中發揮著不可替代的作用[3-4]，故臨床常實施血藥濃度監測?！吨委熕幬锉O測臨床應用手冊》及多數指南均指出地高辛的最低有效濃度為 0.5 ng·mL-1，目標濃度應維持在0.5 ～ 2.0 ng·mL-1[5]。但兒童因獨特的藥動學和藥效學特征[6]，應用時需更加注意其有效濃度范圍。本文通過統計臨床上兒童應用地高辛的情況，對比不同血藥濃度區間的兒童患者年齡和性別分布，分析各濃度范圍產生的治療結局，探討當兒童的血藥濃度在更低范圍時的治療效果，并探討中毒濃度，以期為臨床上不同年齡段兒童合理使用地高辛提供更精準的依據。

1 資料與方法

1.1 資料

查詢2019年1月 – 2021年12月醫院應用地高辛治療的住院兒童患者的一般資料，包括年齡、性別和地高辛血藥濃度數據。入選標準：①年齡為剛出生至14歲；②地高辛療程至少為7 d，血藥濃度已達到穩態；③多次測定的患者，取其達到穩態濃度的首次結果；④采血時間為下次服藥之前。排除標準：①慢性或急性腎功能不全；②采血時間不準確的患者。

1.2 試劑與儀器

地高辛試劑盒（美國西門子醫學診斷股份有限公司，批號：P2），地高辛質控品（美國西門子醫學診斷股份有限公司，批號：40391、40392、40393），西門子全自動生化分析儀Viva-E（美國西門子醫學診斷股份有限公司），SC-3610低速離心機（安徽中科中佳科學儀器有限公司）。

1.3 檢測方法

將患者當日的新鮮血液樣本置于離心機中，以5000 r·min-1離心5 min，得到血清，置于Viva-E樣品盤中測定。

1.4 統計學方法

采用Excel軟件對數據進行收集整理，導入SPSS 20.0軟件進行分析。計量資料用均數±標準差表示，采用單因素方差分析；計數資料用率或構成比表示，兩樣本的比較用χ2檢驗，P＜ 0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共納入兒童患者150例，監測血藥濃度150例次。主要分布科室為兒童重癥監護病房（PICU）、兒科和新生兒監護病房（NICU），僅1例在血液內科，詳見表1。患者原患疾病包括重癥肺炎45例（30.0%）、先天性心臟病24例（16.0%）、心肌病38例（25.3%）、心肌梗塞15例（10.0%）及心律失常28例（18.7%），臨床應用均符合說明書適應證。150例兒童患者中，男性76例（50.7%），血藥濃度集中分布在（1.36±0.99）ng·mL-1，女性74例（49.3%），血藥濃度集中分布在（1.26±1.02）ng·mL-1。

表1 兒童患者地高辛血藥濃度的科室分布Tab 1 Department distribution of digoxin blood drug concentration in children

2.2 性別分布

本研究所選用的地高辛檢測試劑能在0.3 ～ 5.0 ng·mL-1范圍內對人血清地高辛濃度進行測定，將地高辛血藥濃度分為6個區間，分別為＜ 0.3 ng·mL-1、0.3 ～ 0.5 ng·mL-1、0.5 ～ 1.5 ng·mL-1、1.5 ～ 2.0 ng·mL-1、2.0 ～ 5.0 ng·mL-1、＞ 5.0 ng·mL-1，統計各個區間下的性別比例。69例患者血藥濃度集中分布在0.5 ～1.5 ng·mL-1。男性血藥濃度在0.3 ～ 0.5、1.5 ～ 2.0和＞ 5.0 ng·mL-1的比例高于女性，女性血藥濃度在＜ 0.3、0.5 ～1.5和2.0 ～ 5.0 ng·mL-1的比例高于男性，見表2。

表2 地高辛血藥濃度的性別分布Tab 2 Gender distribution of digoxin blood drug concentration

2.3 患者1歲前后血藥濃度分布情況

考慮兒童1歲前為快速生長期，1歲后生長速度逐漸放緩，故對比6個濃度下，1歲前后兒童患者的血藥濃度分布情況。結果顯示，除0.3 ～ 0.5 ng·mL-1以外，1歲前患者的其他5個濃度區間所占比例均高于1歲患者，見表3。

表3 地高辛血藥濃度在患者1歲前后的分布Tab 3 Distribution of digoxin blood drug concentration around the age of one in patients

2.4 臨床治療結局

150例兒童患者中，治愈86例，病情穩定32例，已控制27例，放棄治療2例，死亡3例[7]。血藥濃度在0.5 ～ 1.5 ng·mL-1的患者治愈率最高（69.6%），＞ 5.0 ng·mL-1的結果只在少數樣本中體現，且遠超過中毒濃度，不考慮其治愈率。＜ 0.3和0.3 ～ 0.5 ng·mL-1兩個濃度下的治愈率、穩定率和已控制率分別相同。詳見表4。各血藥濃度范圍的治愈率和死亡率比較差異無統計學意義（P＞ 0.05）。

表4 各血藥濃度范圍的治療結局Tab 4 Treatment outcomes in each blood drug concentration range

3 討論

3.1 性別和年齡對血藥濃度的影響

男性患者和女性患者在不同的血藥濃度區間有不同的分布比例，且血藥濃度的高低分布不同，說明本研究中兒童的性別因素對地高辛血藥濃度并無顯著影響。1歲前兒童患者除0.3 ～ 0.5 ng·mL-1以外的其他5個濃度區間所占比例均高于1歲后的兒童患者，說明1歲前的兒童患者更容易達到目標濃度，也更容易發生中毒。這可能是由于患者小于1歲時，其腎功能發育不夠完善，代謝緩慢，易達到治療濃度，也容易導致地高辛蓄積從而中毒[8-9]。因此，對于1歲以下的患者應用地高辛需格外謹慎。

3.2 最低有效濃度對治療效果的影響

有文獻[10]指出，地高辛有效治療血藥濃度為0.5～ 1.75 ng·mL-1，發揮最大效果且毒性最小的最佳有效濃度范圍為0.80 ～ 1.75 ng·mL-1。本研究結果顯示，血藥濃度＜ 0.3 ng·mL-1和0.3 ～ 0.5 ng·mL-1均能達到一定的治愈率、穩定率和控制率。血藥濃度低于目標濃度時，治愈率雖稍低，但病情也能得到穩定和控制，這與兒童這一群體的生理特點和特殊的藥代動力學有關。因此，臨床在進行兒童地高辛血藥濃度監測時，不一定只根據目標濃度來調整劑量，應結合患者綜合情況，確定合適的血藥濃度范圍。并且，在治療目標濃度范圍內，雖治愈率高，但并不意味著不會發生死亡，再次說明臨床監測地高辛血藥濃度的必要性和重要性。

3.3 中毒濃度對治療的影響

關于地高辛的中毒濃度有不同的研究，由于地高辛敏感性導致患者中毒的危險因素較多[11]。地高辛的安全有效血藥濃度范圍為0.5 ～ 1.1 ng·mL-1，血藥濃度＞ 1.2 ng·mL-1時會導致不良事件發生率明顯升高[12]。本研究結果顯示，血藥濃度在1.2 ～ 2.0 ng·mL-1時，患者并未出現地高辛的中毒反應癥狀。一些研究[13-14]已在新生兒患者血清中發現內源性地高辛樣免疫反應因子，這些因子在現有的免疫分析中會引起地高辛測定的血藥濃度升高的假象。血藥濃度在2.0 ～5.0 ng·mL-1時，雖有一定的治愈率，但患者均會出現心律失常、惡心嘔吐等中毒反應，停藥后癥狀緩解。說明＞ 2.0 ng·mL-1更接近中毒濃度。這與以往研究中指出的濃度＞ 2.0 ng·mL-1易發生毒性的結論相符。

3.4 其他因素對血藥濃度的影響

本研究所統計的150例患者，應用地高辛口服液和片劑兩種劑型，所給劑量均參照藥品說明書，按體重計算給藥量。應用不同劑型主要目的是為了滿足臨床治療的不同需求，口服液與片劑雖吸收方式不同，但血藥穩態濃度不受劑型的影響。150例患者中，聯合用藥主要包括抗菌藥物、抗病毒藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑、利尿劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、質子泵抑制劑等。其中能使地高辛血藥濃度增加的藥物有卡托普利、螺內酯、氟康唑、美托洛爾、奧美拉唑。為避免地高辛中毒，我院臨床醫師多采用初始低劑量給藥，監測血藥濃度后，根據臨床效果調整患者用藥劑量。

3.5 實現臨床精準用藥

監測血藥濃度雖能起到及時調整給藥量、輔助患者用藥的作用，但其監測過程是發生在患者用藥以后，臨床醫生只能根據相關指南和經驗開始用藥，可能會發生初始超劑量用藥導致中毒的情況。而基因檢測則可避免這一問題，據報道[15-16]，地高辛的血藥濃度與ABC1基因的rs1045642位點相關，TT型患者的血藥濃度比CC型患者高?；颊哂盟幥巴ㄟ^檢測基因類型，同時配合監測血藥濃度，對臨床精準個體化用藥、提高用藥安全性和有效性會產生更積極作用。

綜上，通過對我院測定地高辛血藥濃度的兒童患者資料進行分析，發現當患者的血藥濃度低于目標濃度時，也能達到一定的治療效果，故為實現合理用藥，應結合患者實際情況，個體化調整有效血藥濃度范圍。用藥前進行基因檢測也可為精準治療提供幫助。但本研究所統計的兒童患者數量有限，且兒童患者病情復雜，也存在很大的個體化差異，后續需要繼續積累臨床血藥濃度數據并結合基因檢測來補充和完善。