1632例老年患者使用氨甲環酸注射劑的不良反應報告分析

劉 靜，閆峻峰，蘭 姍，吳承云，邊 原，鄒林珂，吳行偉（.成都市第五人民醫院，四川 成都 630；. 四川省醫學科學院·四川省人民醫院藥學部，四川 成都 6007；3. 電子科技大學醫學院，個體化藥物治療四川省重點實驗室，四川 成都 6007；.四川省藥品不良反應監測中心，四川 成都 6007）

氨甲環酸又名凝血酸，是一種人工合成的賴氨酸 類似物，因其止血效果顯著，在臨床常用于急慢性、局限性或全身性原發性纖維蛋白溶解亢進所致的各種出血[1]。隨著該藥的廣泛應用，國內外陸續有氨甲環酸致藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）的病例報道和綜述，但鮮有系統研究。筆者通過檢索四川省藥品不良反應監測中心數據庫，發現僅有2例氨甲環酸片劑所致老年患者ADR報告，故本研究著重探討65歲及以上老年患者使用氨甲環酸注射劑所致ADR的特點和臨床表現，以期為老年患者安全用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

從四川省藥品不良反應監測中心數據庫中提取2013年1月 – 2020年5月上報的65歲及以上老年患者使用氨甲環酸注射劑導致ADR的報告，藥品包括氨甲環酸氯化鈉注射液、氨甲環酸注射液、注射用氨甲環酸。納入患者性別、年齡、用藥名稱、ADR等關鍵信息完整的報告進行分析。

1.2 方法

采用Excel軟件記錄納入的ADR報告信息，包括患者年齡、性別、給藥途徑、劑型以及ADR累及系統/器官等，對同一報告累及多個系統/器官或涉及多種臨床表現的，分別計算例次。使用SPSS軟件對結果進行統計分析。

2 結果

2.1 ADR報告基本情況

共納入ADR報告1632份，主要為氨甲環酸氯化鈉注射液所致ADR報告（77.70%），1632份報告中，新的ADR報告315份（19.30%），嚴重ADR報告35份（2.14%），詳見表1。

表1 ADR報告基本情況.份（%）Tab 1 Basic information of ADR reports. case(%)

2.2 患者基本信息

發生ADR的患者年齡以65 ～ 75歲最多（71.02%），顯著高于其他年齡段（P＜ 0.05）。男性753例，女性879例，男女比例為0.86∶1，但患者性別無統計學差異（P＞ 0.05），詳見表2。

表2 患者基本信息Tab 2 Basic information of patients

2.3 藥品信息及給藥途徑

1268例患者所用氨甲環酸氯化鈉注射液為大容量注射液（100 mL），317例患者所用氨甲環酸注射液為小容量注射液（2 mL、5 mL、10 mL），47例患者所用注射用氨甲環酸為粉針劑（0.5 g、1.0 g）；給藥途徑共3種，靜脈滴注占比最多（1604份，98.28%），其次為靜脈注射（26份，1.59%），2份報告給藥途徑為泵注。

2.4 藥品銷售額與ADR報告數量

通過藥智網數據庫查詢3種藥品銷售情況（表3），發現氨甲環酸氯化鈉注射液銷售額遠大于氨甲環酸注射液和注射用氨甲環酸，且ADR報告也多于氨甲環酸注射液和注射用氨甲環酸（表4）；氨甲環酸注射液銷售額小于注射用氨甲環酸，但收到的ADR報告數量卻多于注射用氨甲環酸。

表3 3種藥品的銷售額Tab 3 Sales situation of three drugs

表4 3種藥品的ADR報告數量.例Tab 4 Number of ADR reports of three drugs. case

2.5 ADR累及系統/器官及臨床表現

1632份ADR報告中，氨甲環酸氯化鈉注射液ADR累及14個系統/器官，氨甲環酸注射液ADR累及10個系統/器官，注射用氨甲環酸ADR累及7個系統/器官，3種藥品在不同系統/器官的ADR發生率有一定差異。氨甲環酸注射劑累及系統/器官前10位如表5所示，聽覺和前庭功能損害、泌尿系統損害、心率及心律紊亂ADR報告數各1份。

表5 ADR累及系統/器官及臨床表現Tab 5 Systems/organs involed in ADR and clinical manifestations

2.6 新的ADR

1632份ADR報告中，新的ADR報告315份，其中氨甲環酸氯化鈉注射液234份，氨甲環酸注射液75份，注射用氨甲環酸6份，新的ADR累及系統/器官見表6。

表6 新的ADR累及系統/器官及臨床表現Tab 6 Systems/organs involed in new ADR and clinical manifestations

3 討論

3.1 說明書中未提及的ADR

說明書中詳細羅列了氨甲環酸注射劑致胃腸道系統、中樞及外周神經系統、視覺損害等系統/器官的ADR，提醒臨床關注其ADR并及時應對，但仍有一些研究結果顯示的ADR在說明書中并未提及。本研究中發現有患者存在過敏（樣）反應及相關癥狀，相關文獻也記載了氨甲環酸氯化鈉注射液可致過敏反應或引起過敏性休克[2-3]，氨甲環酸片劑說明書中提及了過敏反應癥狀，美國FDA氨甲環酸氯化鈉注射液說明書中也提及氨甲環酸可能存在包括過敏反應在內的超敏反應[4-6]。美國FDA氨甲環酸氯化鈉注射液說明書中提示該藥可引起癲癇發作，包括局灶性和全身性癲癇。本研究中雖未有癲癇的不良反應報告，但有患者出現抽搐、震顫、四肢抖動的癲癇類癥狀，查詢國內文獻發現有氨甲環酸氯化鈉注射液致四肢強直反應的報道[7-8]，有文獻[9]提到氨甲環酸相關性癲癇的危險因素包括高齡、女性以及應用高劑量氨甲環酸。新的ADR報告中患者出現的心慌、心悸等交感副交感神經系統損害并未在說明書中提及，但此系統的不良反應發生率位居前二，且查閱文獻資料發現有心慌的不良反應出現[10-11]，這提示說明書的警示內容可能不全，提示臨床老年患者在用藥時可能發生交感副交感神經系統損害。雖然說明書和文獻中均未提到氨甲環酸可致肝膽系統損害，但本研究中發現有患者累及肝膽系統，這提示有肝功能損害的患者在使用氨甲環酸時可能加重肝損害。以上ADR提示現有說明書對臨床使用警示作用可能不到位，需進一步研究補充，從而提醒醫務人員在用藥時做好預防措施，減少ADR的發生。

3.2 不同氨甲環酸注射劑ADR發生情況對比分析

氨甲環酸對熱穩定，但易被酸、堿破壞，極易被氧化。藥典中對于氨甲環酸原料藥中Z-異構體雜質限度要求是不超過0.2%[12]。氨甲環酸屬于離子敏感性藥物，其注射劑在生產過程中的配液環節通常在不銹鋼罐中進行。造成該藥質量不合格的原因為氨甲環酸與重金屬發生絡合反應，由于金屬離子存在，造成氨甲環酸順式-對氨甲基環己烷甲酸及其他雜質增加，影響產品質量，增加用藥安全隱患[13]。

本研究發現，氨甲環酸氯化鈉注射液導致ADR的報告數量顯著多于其他兩種藥品，可能原因為：氨甲環酸氯化鈉注射液的銷售量大于其他兩種藥品；另一方面，在生產過程中，Cl–可能增加雜質的產生。氨甲環酸氯化鈉注射液較氨甲環酸注射液的主要成分多了氯化鈉，該藥說明書中指出，靜脈滴注應以5% ～10%葡萄糖溶液稀釋，而未提到用氯化鈉溶液稀釋，推測可能是溶媒的原因導致氨甲環酸氯化鈉注射液ADR發生率高。有研究[14]指出304L不銹鋼材質若處于含有Cl–的溶液中，其材質組成成分Cr3+很容易被腐蝕游離出來，從而與Cl–結合生成CrCl3。氨甲環酸氯化鈉注射液相比氨甲環酸注射液成主要成分含有Cl–，易在溶液中生成CrCl3，而Cr3+屬于重金屬離子，可與氨甲環酸發生絡合反應，造成注射液中雜質增加，影響產品質量。

綜上所述，發生氨甲環酸注射劑所致ADR的患者年齡在65 ～ 75歲居多，但在性別方面無顯著差異，ADR可致老年患者多個系統/器官損害，且根據ADR報告結果顯示3種藥品可能存在說明書中未提及的ADR，現有說明書對臨床用藥的警示作用不充分，需進一步研究補充。臨床治療中，老年患者用藥劑量應進行個體化調整。研究顯示氨甲環酸氯化鈉注射液所致ADR報告數遠多于氨甲環酸注射液和注射用氨甲環酸，這可能與其生產工藝過程易產生雜質有關，也提示相關生產企業可考慮優化生產工藝，提高藥品質量，減少藥品使用過程中因質量而產生ADR的概率，保證患者用藥安全。