多模式評估在急性輕型缺血性卒中靜脈溶栓治療中的臨床研究

李潤楠， 韓春艷， 方 琪

我國腦卒中發病風險高達39.3%，居全球首位[1]。缺血性卒中占69.6%[2]，其中三分之二為輕型缺血性卒中(以下簡稱輕型卒中)[3]。它被認為是一個潛在動態過程的起始，既往數據顯示超過30%的輕型卒中患者在發病90 d時遺留有持久的功能殘疾或認知障礙[4]；盡管過去十年來，其靜脈溶栓治療的比例有所增加，但療效和安全性仍有待商榷[5～7]。僅根據美國國立衛生研究院卒中量表(National Institution of Health Stroke Scale,NIHSS)評分并不能充分指導決策[8]，臨床-影像學多模式評估可以更為直接的顯示梗死的嚴重程度及性質、血管梗阻情況、側支循環水平和缺血半暗帶的大小，使得治療方案的制定更為有的放矢。

本項回顧性研究旨在探究輕型卒中患者(NIHSS≤5)靜脈溶栓的療效性和安全性。同時，我們提出臨床-影像學多模式評估能夠為高危輕型卒中患者的篩選提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究連續性收集從2018年8月-2020年11月蘇州大學附屬第一醫院卒中中心前瞻性數據登記庫中所有新發(發病7 d內)缺血性卒中患者(包括腦梗死和短暫性腦缺血發作)。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)治療前NIHSS評分0～5分；(3)接受靜脈溶栓治療患者需在0～4.5 h窗內就診，未溶栓者發病時間<24 h；(4)治療前需完善頭部計算機斷層掃描(Computed tomography,CT)和(或)多模式CT檢查，治療后7 d內完成影像學復查。排除標準：(1)發病前改良Rankin量表評分(modified Rankin scale,mRS)≥2分；(2)存在顱內出血等其他指南中的溶栓禁忌證；(3)未完成多模式CT檢查或圖像質量欠佳，無法進行后處理分析；(4)無法按計劃完成90 d隨訪。

入組患者均依照指南給予適當的規范化治療：(1)溶栓組：距發病或最后正常時間0～4.5 h窗內，進行rt-PA標準劑量靜脈溶栓治療，劑量0.9 mg/kg(最大劑量90 mg，其中10%劑量1 min靜脈團注，剩余劑量靜脈持續滴注1 h)，而后予以規范的卒中二級預防措施。(2)未溶栓組：發病24 h內進行適當的腦梗死規范化治療，包括：①NIHSS評分≤3者予以首劑負荷雙抗治療(首劑氯吡格雷300 mg+阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg/d ·90 d+阿司匹林100 mg/d ·21 d)；②單藥抗血小板治療；③心源性栓塞型者予以適當的抗凝治療；④調脂藥、降壓藥和降糖藥等其他卒中二級預防措施。

本研究為回顧性研究，已由蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會審核批準，接受rt-PA靜脈溶栓治療的患者或親屬均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者的基線資料，包括且不限于年齡、性別、治療方式、既往病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、缺血性心臟病、既往腦卒中、目前吸煙)、發病前服藥史(降壓藥、降糖藥、抗血小板藥、抗凝藥)、實驗室檢查(空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯)、基線血壓、治療前后NIHSS評分(包括基線、發病7 d和90 d)、致殘性、基線ABCD2評分(根據患者年齡、血壓、臨床特征、癥狀持續時間及是否有糖尿病病史進行評分，總分7分)、基線阿爾伯塔腦卒中計劃早期診斷評分(Alberta Stroke Program early CT score,ASPECTS)評分、梗死區域分布、責任血管狹窄程度、腦卒中TOAST分型、側支水平、缺血低灌注體積、梗死核心體積及比例、缺血半暗帶比例、顱內出血轉化、入院及90 d mRS評分。

1.2.2 影像學方法 多模式CT在128排螺旋CT掃描儀上進行掃描，包括非增強CT平掃(120 kV，320 mA，層厚5 mm，顱底至顱頂)、多時相CT血管造影(CT angiography,CTA)和CT灌注(CT perfusion,CTP)。

1.2.3 多模式CT影像評估方法相關定義 (1)基線ASPECTS評分[9]：通過頭部非增強CT評價早期缺血改變，總分10分；(2)區域軟腦膜評分(regional leptomeningeal score,rLMC)[10]：用于評價前循環側支循環水平，總分20分，0～10為側支循環差，11～16分為中等，17～20分為良好，本研究中rLMC評分≥17分定義為側支循環良好；(3)基底動脈CTA(basilar artery on CTA,BATMAN)評分[11]：用于評價后循環的初級側支循環水平，總分10分，0～6分提示預后不良，本研究中BATMAN≥7分定義為側支循環良好；(4)缺血低灌注、梗死核心及缺血半暗帶評估：使用MIStar軟件(Apollo醫學影像技術，澳大利亞)，將延遲時間(delay time,DT)>6 s的區域定義為缺血低灌注區[12]，相對腦血流量(relative cerebral blood flow,rCBF)<30%的區域定義為梗死核心區[13]，缺血半暗帶體積即為二者之差。

1.2.4 結局指標 所有臨床結局的判定由神經專科醫師完成，具體定義如下：(1)良好結局：①預后良好：發病90 d mRS評分0～1分；②完全恢復：發病90 d mRS評分0分；③顯著改善：發病7 d時NIHSS評分比基線減少≥4分或完全恢復。(2)不良結局：①早期神經功能惡化(early neurological deterioration，END)：發病7 d內NIHSS評分比基線增加≥2分，除外顱內出血轉化所致；②癥狀性顱內出血(symptomatic intracranial hemorrhage,sICH)：發病7 d內CT復查提示顱內出血，NIHSS評分比基線增加≥4分或死亡。

2 結 果

2.1 溶栓組與未溶栓組基線資料比較 根據納排標準，本研究最終納入227例輕型卒中患者，溶栓組108例，未溶栓組119例。研究對象中位年齡為66歲(IQR,59～74歲)，男性更為常見(67.0%)；常見的危險因素是高血壓(71.8%)；最常見的腦卒中亞型為小血管閉塞型(37.9%)，其次為大動脈粥樣硬化型(32.6%)。溶栓組中，房顫比例更高(18.5% vs 7.6%,P=0.014)，而高脂血癥比例更低(35.2% vs 54.6%,P=0.003)；除此之外，在其他方面均無統計學差異(P>0.05)(見表1)，兩組間具有可比性。

表1 急性輕型腦卒中患者的基線臨床特征

2.2 影響患者90 d預后的單因素分析 研究對象中預后良好者(mRS 0～1分)163例(71.8%)。單因素分析顯示，預后良好者接受靜脈溶栓治療比例更高；此外，女性更多見，基線NIHSS評分和ABCD2評分更低，基線ASPECTS評分更高，側支循環水平更好，缺血低灌注體積和梗死核心體積更小，缺血半暗帶比例更大，責任血管狹窄程度及腦卒中亞型分類之間有統計學差異(P<0.05)。而在年齡、入院血壓、梗死分布、顱內出血轉化等方面差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 急性輕型腦卒中患者良好預后的單因素分析

2.3 急性輕型卒中患者靜脈溶栓治療的有效性和安全性 將單因素分析中各個轉歸分組間不均衡的變量作為混雜因素，納入多因素Logistic回歸模型中。結果表明，靜脈溶栓是90 d良好預后(78.7% vs 65.5%，OR=3.302，95%CI1.488～7.326，P=0.003)及7 d顯著改善(29.6% vs 14.3%，OR=2.566，95%CI1.287～5.118，P=0.007)的獨立預測因子(見表3)；而對發病7 d END、顱內出血轉化及90 d卒中復發率方面的影響均無統計學意義(P>0.05)。雖然靜脈溶栓患者有較高的顱內出血轉化趨勢(6.5% vs 1.7%,P=0.131) 及sICH風險(0.9% vs 0%)，但是這種差異不存在統計學意義(見圖1)。另外，不同時間窗(0～3 h vs 3～4.5 h)就診對靜脈溶栓患者的預后良好率的影響無統計學差異(83.9% vs 73.1%,P=0.17)。

CI，可信區間，圖2同；END，早期神經功能惡化；OR，比值比，圖2同圖1 不同治療方法對輕度腦卒中臨床療效的比較 圖2 急性輕型卒中患者獲得良好預后的分層分析

表3 急性輕型卒中患者不同臨床結局的多因素分析

2.4 多模式評估方法預測患者不良預后的效能 ROC曲線分析顯示，以基線NIHSS評分3.5分、基線ABCD2評分5.5分作為預測90 d預后的最佳截斷值。此外，CTP數值中具有統計學差異的為缺血低灌注區體積、梗死核心體積，二者預測不良預后的敏感性較低，而特異性均較高(見表4)。

表4 基線評分及CTP數值預測不良預后效能的比較

2.5 多模式評估方法篩選適于靜脈溶栓的輕型卒中患者 結合既往研究中的分層依據[6,7]及本研究中90 d良好預后的獨立預測因子，并根據上述最佳截斷值，進行了亞組分析。結果顯示，與未溶栓組相比，即使NIHSS≤3分，靜脈溶栓依然是良好預后的獨立因子(90.6% vs 75.6，OR=3.144，95%CI1.082～9.137，P=0.035)；并且，大動脈粥樣硬化型(63.9% vs 52.6，OR=9.448，95%CI1.129～79.035，P=0.038)、基線ABCD2評分≥5分(72.5% vs 62.8，OR=2.664，95%CI1.150～6.168，P=0.022)的患者中，靜脈溶栓治療能獲得更高的良好預后率；然而在致殘性卒中患者中，靜脈溶栓療效的異質性并無統計學意義(P=0.279)(見圖2)。

3 討 論

雖然輕型卒中靜脈溶栓率有上升趨勢，但一系列的隨機對照研究[7,14]、系統評價[15～17]和回顧性研究[6,18]仍未對輕型卒中的治療方案達成共識。既往研究指出溶栓后sICH發生率約為1.8%～4.1%[7,19]，這說明輕型卒中靜脈溶栓治療是相對安全的，但并非全無風險。Khatri[14]等對國際卒中隨機對照研究-Ⅲ進行事后分析，嚴格篩選出106例發病時間在0～3 h窗內的輕型卒中(NIHSS≤5分)患者，結果顯示接受溶栓治療的患者半年時能獨立生活的比例更高(84% vs 64%，OR=3.31，95%CI1.24～8.79，P=0.03)，揭示了輕型卒中靜脈溶栓的有效性，這與大多數既往研究[15～18]和我們的結論不謀而合。但也有意見相左者，一項來自中國的回顧性分析，共納入134例0～4.5 h窗內接受靜脈溶栓的輕型卒中患者，通過1∶2病例對照匹配篩選對照組，結果顯示rt-PA治療可能對NIHSS≤5分的患者有潛在的益處，但差異并無統計學意義(76% vs 69.5%，OR=1.48，95%CI0.91～2.43，P=0.12)[6]。這種分歧的出現可能與發病時間窗的不同、輕型卒中定義和結局指標定義的差異以及卒中防治網絡良莠不齊相關。

因此，全程規范化的臨床-影像學多模式評估在輕型卒中診療中的應用呼聲漸高。既往研究提出大動脈粥樣硬化型[6]、具有致殘性[7]、存在急性期缺血灌注異常[20]及明確的缺血半暗帶[21]的輕型卒中患者首選靜脈溶栓治療。對此，我們得出相似結果，同時我們提出，缺血灌注體積<36 ml、梗死核心體積<8.5 ml、側支循環良好的患者溶栓療效更佳。目前來自一項多中心隨機雙盲對照試驗“棱鏡(Potential of rtPA for Ischemic Strokes with Mild Symptoms,PRISMS)”研究針對非致殘性輕型卒中患者的靜脈溶栓療效予以否定態度，并提出溶栓反而提高該群體出血轉化率的觀點[7]，故研究被提前中止；然而本研究結果顯示非致殘患者接受溶栓治療也能同樣獲益。既往研究指出依靠NIHSS評分不能夠完全代表神經功能缺損嚴重程度及致殘性[8]，尤其是在后循環梗死情況下[22]，會導致該群體喪失及時有效的治療機會。通常，有下列情況可定義為致殘性卒中：(1)完全偏盲(NIHSS-3“視野”≥2分)；(2)嚴重失語(NIHSS-9“語言”≥2分)；(3)偏側忽視(NIHSS-11“忽視”≥2分)；(4)肢體癱瘓，無法長時間對抗重力(NIHSS-5/6“上下肢運動”≥2分)；(5)NIHSS>5分或任何神經科專科人員判定的潛在性殘障[7]。

除此之外，本研究提出ABCD2評分≥5分患者更適于靜脈溶栓治療。該評分最初用于預測短暫性腦缺血發作的復發風險[23]、指導臨床路徑管理[24,25]。一般認為，ABCD評分系統在預測輕型卒中復發風險中的預測效果不佳，本研究中，ABCD評分系統并未顯示對90 d卒中復發的良好預測價值，但也有研究得出不同的結論，Amarenco等在TIAregistry.org前瞻性數據庫中篩選出發病7 d內的TIA或小卒中(NIHSS≤3分)病例，共3847例患者納入到該項5 y隨訪研究中，結果提出ABCD2評分4～5分患者5 y卒中復發風險比為1.82(95%CI1.14～2.89，P=0.01)；6～7分為1.78(95%CI1.03～3.05，P=0.04)[26]。在此基礎上，ABCD3-I (總分13分，增加了7 d內雙重發作、同側頸動脈狹窄≥50%和DWI高信號)顯示出更高的預測效能，尤其是臨床表現(C)、癥狀持續時間(D)及血管影像(I)3項權重最高[27～29]。然而，針對ABCD評分系統篩選適于靜脈溶栓高危患者的可行性及有效性，仍需要更多的隨機對照試驗加以驗證。由此可見，臨床評分只能作為參考，不能替代臨床預測和高風險的病因分析，因此需要臨床-影像學多模式評估對患者進行客觀、綜合的分析。

目前，輕型及快速恢復卒中研究(Mild and Rapidly Improving Stroke Study,MaRISS;NCT02072681)和抗血小板藥及rt-PA治療急性輕型缺血性卒中 (Antiplatelet vs rt-PA for Acute Mild Ischemic Stroke,ARAMIS;NCT03661411)是兩項正在進行的臨床試驗項目，其結果值得我們的期待。

本研究最大的局限性在于無法避免回顧性研究所造成的偏倚，但兩組數據在基線資料方面大體平衡，具備一定的可比性。第二，由于為單中心數據，樣本量偏小，因此本研究結果的應用仍需要更大樣本量的多中心隨機雙盲對照試驗的驗證。最后，盡管癥狀性顱內動脈閉塞患者的標準治療方案為靜脈溶栓橋接機械血栓切除術，但本研究中，此類患者血管內治療比例低，并未將其納入自變量中進行分析，尚需進一步的臨床試驗以探究其有效性和安全性。

4 結 論

本研究再次證實了急性輕型缺血性腦卒中患者(NIHSS≤5分)靜脈溶栓治療的有效性和安全性， 并指出ABCD2評分≥5分和大動脈粥樣硬化型輕型卒中患者更適于靜脈溶栓治療，進而突出了臨床-影像學多模式評估對個體化治療的指導意義。