非再灌注的輕型卒中早期神經(jīng)功能惡化預(yù)測

梁玉嬋， 韓小妍， 李素娟 ， 李又佳

輕型缺血性腦卒中(minor ischemic stroke，MIS)是常見的缺血性腦血管病類型[1]，關(guān)于MIS的定義尚未統(tǒng)一。臨床醫(yī)師在評估急性缺血性卒中進(jìn)行再灌注治療的獲益與風(fēng)險時，往往采用簡便的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分小于或等于3分作為評判標(biāo)準(zhǔn)，這導(dǎo)致部分就診時癥狀較輕的患者沒有接受再灌注治療，尤其是非致殘性的MIS[2]。但這類患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)的概率并不低[3,4]，甚至造成近、遠(yuǎn)期預(yù)后不良，部分文獻(xiàn)報道概率高達(dá)23.5%[5]。所以預(yù)測MIS發(fā)生END的風(fēng)險甚為重要，本文結(jié)合臨床及影像學(xué)特征對非再灌注治療的首發(fā)輕型卒中是否發(fā)生END進(jìn)行個體化預(yù)測。

1 對象和方法

1.1 對象 本研究為單中心回顧性分析，選取從2017年1月1日-2019年12月31日在廣東省肇慶市第一人民醫(yī)院住院的MIS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國急性缺血性卒中診治指南2018》制定的急性缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且首次發(fā)病；(2)發(fā)病24 h內(nèi)入院；(3)來院時NIHSS≤3分；(4)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受溶栓或血管內(nèi)介入操作；(2)嚴(yán)重炎癥或感染性疾病、臟器功能衰竭等嚴(yán)重疾病；(3)臨床資料不完全；(4)入院后頭部CT及MRI提示存在明確的陳舊性腦梗死病灶者。本研究經(jīng)肇慶市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床數(shù)據(jù)收集 一般臨床資料：年齡、性別。有無高血壓、糖尿病、高脂血癥、缺血性心臟病、心房顫動(包括本次住院期間新增的診斷)；卒中家族史、吸煙史(吸煙時間在6個月以上，無論戒煙與否)、大量飲酒史(每日攝入酒精含量>40 g，持續(xù)1 y以上)。臨床特征：來院時的基線血壓、發(fā)病時間窗(從發(fā)病至到我院就診時間)、入院時NIHSS評分、是否致殘性卒中、是否癥狀性出血轉(zhuǎn)化、TOAST病因?qū)W分型。血清學(xué)檢查結(jié)果：基線血糖值、纖維蛋白原水平、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、糖化血紅蛋白、尿酸、白蛋白。影像學(xué)特征：由工作8 y以上的1名神內(nèi)醫(yī)師和1名影像專業(yè)醫(yī)師共同完成，評估是否存在責(zé)任血管中、重度狹窄或閉塞；腦動脈粥樣硬化評分(cerebral atherosclerosis score，CAS)、梗死體積。

1.2.2 評判標(biāo)準(zhǔn) END：卒中單元臨床醫(yī)師會對卒中患者常規(guī)每天評價兩次NIHSS評分，病情變化時隨時評價。END定義為在入院后的7 d內(nèi)，任何時間段 NIHSS評分較入院時提高2分及以上，或患者運(yùn)動功能的NIHSS評分增加1分及以上[7]。責(zé)任大血管中重度狹窄或閉塞：根據(jù)頭部CT血管造影(CT angiography,CTA)或 MR血管造影(Magnetic Resonance Angiography,MRA)，梗死灶對應(yīng)的責(zé)任大血管狹窄率≥50%。CAS：采用韓忠奎學(xué)者的評分系統(tǒng)[8]，參考Lee等提出的動脈粥樣硬化評分[9]，應(yīng)用于顱內(nèi)外血管的一種方法。參與評價的血管不分是否責(zé)任血管，囊括所有顱內(nèi)外大血管段，包括以下動脈分段：無名、鎖骨下、頸總、頸內(nèi)、基底、大腦中(水平段、腦島段、島蓋段)、大腦前(水平段、垂直段)、大腦后(交通前段、環(huán)池段)。只要血管狹窄率達(dá)到50%及以上，即記1分，兩側(cè)單獨(dú)評分，計分的總和即為CAS。梗死體積：以患者發(fā)病時首次查頭部MR，END組為早期神經(jīng)功能惡化前所顯示的擴(kuò)散加權(quán)成像序列上責(zé)任病灶，梗死體積(cm3)=π/6x長×寬×層面[10]。

2 結(jié) 果

2.1 非再灌注治療的首發(fā)輕型卒中END組與非END組基線資料比較 本研究共納入384例患者，其中男性286例(74.5%)，女性98例(25.5%)，平均年齡為64.02±10.84歲；發(fā)病6 h內(nèi)入院的有90例(23.4%)；基線NIHSS評分為0、1、2、3分別有40例(10.4%)、80例(20.8%)、132例(34.4%)、132例(34.4%)。所有患者完善頭部MRI檢查，206例在完善頭部CTA(53.6%)，178例完善頭部MRA(46.4%)。其中END組66例(17.19%)，非END組318例(82.81%)。

單因素分析顯示，兩組間糖尿病比例、基線血糖、責(zé)任血管中、重度狹窄或閉塞比例、CAS、白蛋白水平、病灶體積、TOAST分型構(gòu)成比例有顯著性差異(P<0.05)。而年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、缺血性心臟病、心房顫動、卒中家族史、吸煙、飲酒史、收縮壓、舒張壓、NIHSS評分，發(fā)病時間窗、致殘性、出血轉(zhuǎn)化、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、纖維蛋白原、糖化血紅蛋白、尿酸、病灶分布上均無統(tǒng)計學(xué)差異(見表1)。

表1 非再灌注的首發(fā)輕型卒中END組與非END組資料比較

2.2 多因素Logistic回歸分析非再灌注的首發(fā)輕型卒中END的獨(dú)立影響因素 納入上述分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的7個因素進(jìn)行二元Logistic回歸，以發(fā)生END賦值為1，否則為0，結(jié)果顯示(見表2)，糖尿病、TOAST分型、白蛋白水平、CAS均為非再灌注治療的首發(fā)輕型卒中END的獨(dú)立影響因素(P<0.05)(見表2)。

表2 非再灌注治療的首發(fā)輕型卒中發(fā)生END的獨(dú)立影響因素

2.3 非再灌注治療的首發(fā)輕型卒中END發(fā)生的風(fēng)險列線圖模型建立及驗(yàn)證 選取上述4個獨(dú)立影響因素構(gòu)建列線圖模型(見圖1)。繪制該模型的ROC曲線，曲線下面積為0.859[95%CI(0.758,0.864)](見圖2)，提示該模型的區(qū)分度較好。繪制校準(zhǔn)曲線(見圖3)，預(yù)測曲線與實(shí)際曲線重合度較好，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2=13.481，P=0.96，提示模型的準(zhǔn)確性較高。臨床決策曲線的橫坐標(biāo)為閾概率，縱坐標(biāo)表示凈獲益率，橫坐標(biāo)上方的黑色線表示全部判定為非END，三條灰色線代表全部判定為END及其95%可信區(qū)間，三條紅色線代表使用模型判斷END及其95%可信區(qū)間。紅色線位于黑色線及灰色線之間，顯示當(dāng)閾值概率在0.10～0.82范圍內(nèi)時，使用列線圖預(yù)測非再灌注治療的首發(fā)輕型卒中發(fā)生END有較高的凈獲益(見圖4)。

圖1 非再灌注治療的首發(fā)輕型卒中END發(fā)生的風(fēng)險列線圖

圖2 列線圖預(yù)測非再灌注治療的首發(fā)輕型卒中END發(fā)生的ROC曲線

圖3 非再灌注治療的首發(fā)輕型卒中END的風(fēng)險模型校準(zhǔn)曲線

圖4 非再灌注治療的首發(fā)輕型卒中END風(fēng)險模型的臨床決策曲線

3 討 論

MIS癥狀輕，臨床醫(yī)師在對MIS是否再灌注治療的風(fēng)險把控時，往往會權(quán)衡再灌注治療的風(fēng)險與不進(jìn)行再灌注治療發(fā)生END甚至預(yù)后不良的風(fēng)險。關(guān)于輕型卒中后發(fā)生END的機(jī)制未明，危險因素的探索也是研究的熱點(diǎn)。既往的部分研究表明糖尿病、代謝綜合征、血壓變異性、血脂、入院時白細(xì)胞、入院時收縮壓、入院時NIHSS評分、血糖、顱內(nèi)血管狹窄、阿司匹林抵抗等可能是相關(guān)影響因素[8,11～13]，但單一的危險因素?zé)o法解釋，所以本研究結(jié)合臨床特征、血液檢驗(yàn)結(jié)果及影像學(xué)改變構(gòu)建相關(guān)模型。目前預(yù)測輕型卒中行發(fā)生END及預(yù)后不良的研究不多，國內(nèi)同為探討MIS發(fā)生END的類似研究中，龔鵬宇等學(xué)者構(gòu)建了MIS患者發(fā)生END的風(fēng)險模型[14]，但筆者認(rèn)為該研究納入起病24 h內(nèi)的患者，但沒有對部分時間窗內(nèi)的患者是否進(jìn)行再灌注治療(包括溶栓與取栓)進(jìn)行納入討論，而再灌注治療是目前卒中治療的最有效治療且影響患者預(yù)后的主要因素。其余大部分研究探討的對象為再灌注治療后患者[15～19]。綜上所述，目前尚缺少非再灌注治療的MIS發(fā)生END的風(fēng)險預(yù)測模型，同時筆者認(rèn)為選取首發(fā)患者可減少抗血小板藥物應(yīng)用的偏倚，故本文探索了首發(fā)的非再灌注治療的MIS患者發(fā)生END的風(fēng)險模型。

在本研究中，入選的384例輕型缺血性腦卒中患者中，發(fā)生END為66例，占比17.19%。以往的研究中，部分采用NIHSS評分為5分作為輕型卒中標(biāo)準(zhǔn)，部分采用3分。END的標(biāo)準(zhǔn)及時間限定也各異，有24 h、3 d、7 d作為出現(xiàn)癥狀加重的時間限制點(diǎn)。由于標(biāo)準(zhǔn)各異，報道的END發(fā)生率在10.6%～39.4%[4,8,11,12,20,21]。本研究的列線圖風(fēng)險模型包括了糖尿病、TOAST分型、白蛋白水平、CAS。其中糖尿病史通過詢問病史或檢驗(yàn)、白蛋白水平為血檢驗(yàn)結(jié)果，二者均容易獲得。TOAST分型及CAS需結(jié)合影像學(xué)特征，目前對于缺血性腦卒中國家腦防委大力建設(shè)卒中的綠色通道，即便在基層醫(yī)院，發(fā)病24 h內(nèi)患者的頭部CT及CTA檢查可獲得性高，所以可根據(jù)模型快速判斷患者END的風(fēng)險，無論是對于病情的溝通，還是對于如何積極干預(yù)防止END的發(fā)生有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病、TOAST分型、白蛋白水平、CAS與首發(fā)輕型缺血性卒中非再灌注患者發(fā)生END獨(dú)立相關(guān)。經(jīng)建立風(fēng)險列線圖模型，一致性指數(shù)為0.859，提示模型預(yù)測能力為中等。臨床決策曲線提示列線圖模型具有一定臨床應(yīng)用價值。

在本列線圖模型中，有糖尿病者對比無糖尿病者增加列線圖評分23.5分。已有相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)血糖升高的狀態(tài)導(dǎo)致卒中發(fā)生END甚至預(yù)后不良[13,14,22]。只是部分研究發(fā)現(xiàn)糖尿病史是獨(dú)立影響因素，另外一些研究發(fā)現(xiàn)相對于糖尿病病史，空腹血糖或基線血糖值才是。無論采用以上各異的血糖指標(biāo)，歸根到底是機(jī)體血糖升高的狀態(tài)可能與END的發(fā)生有關(guān)。這個機(jī)制可能與血糖的升高狀態(tài)對于血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害有關(guān)[23]，后者加劇血管脆性，甚至誘發(fā)MMP-9等炎癥因子聚集，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[24]。本研究采用的糖尿病包括了既往的糖尿病病史，也包括此次入院后新添的診斷，所以相對入院的基線血糖，糖尿病是對于END影響更強(qiáng)的因子。

白蛋白作為END的保護(hù)因素，隨著白蛋白水平降低，END風(fēng)險增加。對于白蛋白與卒中END或者預(yù)后的文獻(xiàn)大部分集中研究于急性缺血性腦卒中合并感染的患者，發(fā)現(xiàn)白蛋白為急性缺血性腦卒中合并感染的保護(hù)因素。而基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)也支持了白蛋白對急性缺血性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)作用及內(nèi)皮細(xì)胞的抗炎作用[25,26]。近年來也有部分研究熱點(diǎn)聚焦于營養(yǎng)狀態(tài)與急性冠狀動脈綜合征預(yù)后關(guān)系，而白蛋白水平是作為營養(yǎng)狀態(tài)的其中一個客觀的指標(biāo)，根據(jù)控制營養(yǎng)狀態(tài)(CONUT)評分、營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)(NRI)、營養(yǎng)預(yù)后指數(shù)(PNI)均由白蛋白水平組成，已有研究發(fā)現(xiàn)3種營養(yǎng)指標(biāo)與心血管時間發(fā)生、預(yù)后及卒中的復(fù)發(fā)有密切關(guān)系[27,28]，本研究初步探索了白蛋白可能與非再灌注治療的首發(fā)輕型卒中END有關(guān)，這也為未來的卒中與營養(yǎng)的關(guān)系研究提供方向。

本研究還發(fā)現(xiàn)TOAST分型與CAS也是影響END的因素，其中LAA型風(fēng)險最高，增加列線圖評分42分，SAA次之,增加10分，OE及SUE均為0分。其實(shí)TOAST分型與CAS對于END的影響有異曲同工之妙，都是提示大血管的粥樣硬化對于輕型卒中的影響。以往有較多研究發(fā)現(xiàn)二者可能是卒中預(yù)后不良或END的危險因素[29]。所以，這也回到我們開篇的疑問，是否簡單的把NIHSS評分小于等于3分作為“輕型”卒中的評判標(biāo)準(zhǔn)。Boston Acute Stroke Imaging Scale(BASIS)classification是基于影像學(xué)對輕型卒中進(jìn)行劃分的一種分類，發(fā)現(xiàn)合并大血管狹窄的輕型卒中預(yù)后不良[30]，所以，血管的篩查相當(dāng)重要。另外，對于大動脈粥樣的判斷采用哪項(xiàng)指標(biāo)，以往多采用責(zé)任大血管重度狹窄作為評判標(biāo)準(zhǔn)，但這是否作為唯一的評判標(biāo)準(zhǔn)呢？在臨床上，經(jīng)常遇到有患者僅僅輕微的責(zé)任血管動脈粥樣硬化，但合并有其他顱內(nèi)外血管粥樣硬化嚴(yán)重的情況，這是否會影響END的發(fā)生？所以，受韓忠奎學(xué)者[8]的啟發(fā)，本研究除了采用責(zé)任大血管中重度狹窄評價血管，還引用了CAS，它是對于顱內(nèi)外血管粥樣硬化嚴(yán)重程度評價的一個指標(biāo)，分?jǐn)?shù)越高越嚴(yán)重。結(jié)果顯示其中相較前者，后者的影響更強(qiáng)，也被引入模型中。CAS越高，盡管責(zé)任血管沒有重度閉塞，但從側(cè)面提示末端分支循環(huán)的微小動脈粥樣硬化程度也可能越高，血管側(cè)支循環(huán)的缺乏、局部炎癥反應(yīng)可能是相關(guān)機(jī)制[31]。總而言之，這也給了臨床一個啟發(fā)，對MIS是否再灌注治療的風(fēng)險把控時，不能僅僅簡單的以NIHSS評分作為“輕型”的判斷，需結(jié)合血管的篩查結(jié)果，且不能僅僅關(guān)注責(zé)任血管，顱內(nèi)外的動脈粥樣硬化同樣重要。

本研究還存在一些不足：(1)本研究為單中心回顧性分析，END組樣本量不足以進(jìn)行外部驗(yàn)證；(2)因是回顧性分析，有部分可能對首發(fā)輕型急性缺血性腦卒中發(fā)生END的影響因素因太多病例缺項(xiàng)沒有納入研究，如高敏C反應(yīng)蛋白、血小板抵抗、IL-6等炎性因子；(3)沒有進(jìn)一步對患者進(jìn)行隨訪，探索END對于近、遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。未來我們將加大樣本量，建立前瞻性隊(duì)列，力求完善各種可能的影響因子，并進(jìn)一步闡述輕型急性缺血性腦卒中發(fā)生END與預(yù)后的關(guān)系。

綜上所述，本研究建立了預(yù)測非再灌注的首發(fā)MIS發(fā)生END的風(fēng)險列線圖，由糖尿病、TOAST分型、白蛋白水平、CAS構(gòu)成，有一定的臨床應(yīng)用價值。