阿戈美拉汀聯合艾司西酞普蘭對抑郁癥患者情緒、睡眠質量及性功能的影響

匡丹

抑郁癥是常見的心境障礙之一，當今社會壓力越來越大，使得其發病率也日益增高，給社會造成沉重負擔[1]。抑郁癥患者多存在睡眠障礙，有研究指出這一比例可高達90%[2]。性功能障礙(尤其是性欲降低)可能是抑郁癥疾病本身的一種臨床表現，也可能是抗抑郁劑的不良反應所致，目前大多數抗抑郁劑都會產生性功能障礙的不良反應，甚至停藥后性功能障礙仍持續存在[3]。抑郁癥與睡眠障礙、抑郁癥與性功能障礙間均有著復雜的雙向關系，它們之間相互作用可形成惡性循環，這提示在治療伴睡眠障礙及性功能障礙的抑郁癥患者時，同時注重對抑郁情緒、睡眠障礙、性功能障礙的治療或許可以取得更加令人滿意的治療效果，使患者能夠更快恢復，同時減少復發。艾司西酞普蘭是較為安全、應用較為廣泛的一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，其通過影響突觸前膜上5-羥色胺(5-HT)受體再攝取，提高突觸間隙的5-HT含量，增強中樞神經系統5-HT能神經的功能而發揮作用，對抑郁癥狀改善效果較好，但其對患者睡眠障礙改善作用有限，對性功能影響較大。阿戈美拉汀通過激動褪黑素MT1、MT2受體，拮抗5-HT2c、5-HT2b受體對視交叉上核(SCN)及視網膜間隙等生物節律調節中樞發揮作用，再同步紊亂的生物節律，可改善抑郁情緒及睡眠節律，對性功能影響較小。伴睡眠障礙及性功能障礙的抑郁癥單一用藥效果欠佳，艾司西酞普蘭與阿戈美拉汀，兩種藥物作用機制不同，聯合使用可發揮各自的優勢，協同作用，增加療效。目前對兩種藥物聯合使用治療伴睡眠障礙抑郁癥的臨床研究較少，缺乏聯用療效和安全性的循證醫學證據，本研究旨在探討阿戈美拉汀與艾司西酞普蘭聯用對抑郁癥患者的情緒、睡眠質量及性功能的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2021年1～9月在濰坊市人民醫院及濰坊市精神衛生中心門診就診的抑郁癥患者作為研究對象。入組標準：(1)符合國際疾病分類第十版(ICD-10)抑郁癥的診斷標準，漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評分>17分；(2)匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評分>7分；(3)年齡：22～55歲(男)，20～50歲(女，月經周期規律者)；(4)2周內未服用抗抑郁劑治療；(5)已婚或有相對固定的性伴侶；(6)初中及以上文化水平，能夠理解量表內容并配合量表測量；(7)自愿參加研究并獲得患者知情同意。排除標準：(1)患重大軀體疾病者；(2)不能耐受藥物者；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)服藥依從性差者；(5)精神活性物質或藥物依賴者；(6)長期使用影響性功能的藥物者；(7)有轉躁傾向者。共納入60例符合標準的患者，使用隨機數字表法將其分為研究組(n=30)和對照組(n=30)。研究組男11例，女19例；年齡23～49歲，平均(35.37±7.35)歲；病程1～84個月，中位數18個月。對照組男13例，女17例；年齡24～46歲，平均(34.57±6.78)歲；病程0.75～96個月，中位數21個月。兩組性別構成、年齡、病程比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均給予艾司西酞普蘭(規格: 10 毫克/片)治療，起始劑量5 mg/d，早飯后頓服，1周內調整劑量為10～20 mg/d。研究組在此基礎上加用阿戈美拉汀(規格: 25 毫克/片)治療，25 mg/d睡前頓服。觀察期12周。

1.2.2 評定工具 采用HAMD-17評定抑郁嚴重程度及治療效果，大多數條目分為0～4分5個等級，個別條目分為0～2分3個等級，評分越高，抑郁程度越嚴重。重度抑郁總分≥24分，中度抑郁總分為17～23分，輕度抑郁總分為7～16分，無抑郁癥狀總分<7分。采用HAMD-17減分率進行療效評定：減分率=(基線評分-治療后評分)/基線評分×100%，減分率≥75%為治愈，50%≤減分率<75%為顯效，25%≤減分率<50%為有效，減分率<25%為無效。有效率=(治愈人數+顯效人數+有效人數)/該組總人數×100%。

采用PSQI評定患者睡眠質量，PSQI共24個條目(19個自評+5個他評)，其中前18個自評條目構成7個因子(睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙)，每個因子分為0～3分4個等級，7個因子總和為PSQI總分(0～21分)，分數越高代表睡眠質量越差。

采用亞利桑那性體驗量表(ASEX)從性欲、性喚起、勃起(男)/潤滑(女)、達到性高潮的難易程度、滿意度等5個小項評定性功能，每個小項均采用1～6分6級評分法，總分5～30分，評分越低表示性功能改善越好。

采用治療不良反應量表(TESS)評定藥物所導致的不良反應。

1.2.3 評定方法 在基線時和治療后第2、4、8、12周末分別進行HAMD-17、PSQI、ASEX評定，治療后第12周末進行TESS評定。統一培訓量表評定醫師。每次評定均在相對獨立且安靜的房間進行。

1.2.4 統計學方法 采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。計量(正態分布)資料用ˉx±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計量(偏態分布)資料用中位數(四分位數間距)表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料用n(%)表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后HAMD-17評分及療效比較 治療后第2、4、8、12周末，兩組HAMD-17評分均較各自基線時降低(P<0.05)，且治療后第4、8、12周末，研究組HAMD-17評分均低于對照組(P<0.05)。見表1。治療后第12周末，研究組治愈19例、顯效7例、有效3例、無效1例，有效率為96.67%，對照組治愈13例、顯效6例、有效7例、無效4例，有效率為86.67%；兩組治療有效率比較，差異無統計學意義(χ2=0.231，P=0.630)。

表1 兩組治療前后HAMD-17評分比較

2.2 兩組治療前后PSQI評分比較 治療后第2、4、8、12周末，兩組PSQI評分均較各自基線時降低(P<0.05)，且研究組PSQI評分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后PSQI評分比較

2.3 兩組治療前后ASEX評分比較 治療后第8、12周末，研究組ASEX評分較基線時降低(P<0.05)；治療后第12周末，對照組ASEX評分較基線時升高(P<0.05)。治療后第2、4、8、12周末，研究組ASEX評分均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后ASEX評分比較

2.4 兩組不良反應比較 治療后研究組不良反應有惡心2例(6.67%)，便秘1例(3.33%)，頭痛3例(10.00%)，頭暈2例(6.67%)，肝功能異常1例(3.33%)，總不良反應發生率為30.00%；對照組惡心2例(6.67%)，便秘1例(3.33%)，頭痛1例(3.33%)，頭暈1例(3.33%)，口干1例(3.33%)，總不良反應發生率為20.00%。兩組總不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.800，P=0.371)。

3 討論

阿戈美拉汀是褪黑激素MT1和MT2受體強效激動劑，也是5-HT2C受體拮抗劑，這兩種作用機制使得其在抑郁癥治療中有著獨特的優勢，也為抗抑郁劑聯合應用提供了新的思考。褪黑素在睡眠節律中的作用已經被肯定，它只在夜間釋放，白天的光照會抑制它的釋放，通過抑制位于SCN的MT1和MT2受體，進而產生節律[4]。阿戈美拉汀與褪黑素一樣抑制SCN的活動，進而發揮調節生物節律的作用，比如調節睡眠節律，使夜間睡眠總時間延長，睡眠效率顯著提高，入睡更容易，睡眠內覺醒減少，睡眠連續性與睡眠質量增強等。與大多數抗抑郁劑不同，阿戈美拉汀可使慢波睡眠的分布正常化，同時保持快速眼動睡眠，使晝夜節律再同步[5]。Alberti S等[6]薈萃分析結果也證實了其在伴有睡眠障礙的抑郁癥患者中的改善作用。此外，阿戈美拉汀無明顯的日間鎮靜作用，可提高清醒時的覺醒性[7]，較苯二氮類藥物更易被接受。阿戈美拉汀緩解了抑郁癥患者的睡眠-覺醒癥狀，改善了主觀和客觀睡眠參數以及日間功能，其治療抑郁癥的療效與艾司西酞普蘭[8]、帕羅西汀、氟西汀[9]相當，但可減少情緒反應遲鈍，無明顯停藥反應。阿戈美拉汀拮抗5-HT2C受體，增加去甲腎上腺素、多巴胺釋放，對5-HT流出沒有任何影響，也沒有5-HT1A受體的功能變化。此外，阿戈美拉汀還可以作用于與情緒反應有關的海馬[10]。本研究中，比較研究組治療前后HAMD-17、PSQI評分可發現，在治療后第2、4、8、12周末，HAMD-17、PSQI評分均較治療前降低。由此可知，阿戈美拉汀聯合艾司西酞普蘭對患者的抑郁情緒、睡眠障礙的改善是有效的。

艾司西酞普蘭通過抑制突觸前膜的5-HT轉運體，阻滯5-HT回收來發揮抗抑郁作用，在發揮抗抑郁作用的同時也會導致情緒反應遲鈍。其雖不具有鎮靜催眠作用，但國外研究提示其可以改善罹患抑郁癥者的主觀睡眠[11]。國內的研究也表明，單用艾司西酞普蘭治療抑郁癥服藥8周后，患者主觀睡眠及抑郁情緒均有所改善[12]。在本研究中，比較對照組治療前后HAMD-17及PSQI評分可發現，在治療后第2、4、8、12周末，HAMD-17、PSQI評分均較治療前降低，這提示艾司西酞普蘭單藥治療對抑郁癥患者的抑郁情緒改善是有效果的，也可一定程度上改善睡眠，睡眠的改善可能與抑郁癥狀改善相關。

大部分患者不愿暴露其性功能障礙(尤其是自發報告)，使得性功能障礙這一抗抑郁劑的不良反應被大大低估，研究表明，醫生詢問可提高性功能障礙的報告率[13]。性功能障礙常表現為性欲下降、勃起(男)/潤滑(女)異常，并導致兩性性高潮異常等，給患者帶來極大痛苦。研究表明，70%的抑郁癥患者伴有性功能障礙，59.1%的患者在抗抑郁藥物治療過程中出現性功能障礙，在抑郁癥維持治療中，仍有31.6%殘留性功能障礙[14]。性功能障礙是影響患者服藥依從性的很重要的一個方面。在本研究中，治療后第8、12周末，研究組ASEX評分較基線時降低(P<0.05)；治療后第12周末，對照組ASEX評分較基線時升高(P<0.05)。阿戈美拉汀很少出現性功能障礙，甚至有一程度的改善[15]，這可能與其抑郁癥狀改善有關，也可能與5-HT2C受體的拮抗作用有關。阿戈美拉汀或可逆轉與SSRIs及其他抗抑郁藥相關的性功能障礙。艾司西酞普蘭可引起性功能障礙，可能與5-HT對下丘腦和中腦邊緣區多巴胺釋放的抑制作用有關，聯合阿戈美拉汀使用可提高抗抑郁效果，降低其性功能障礙的不良反應。

本研究結果顯示，治療后第4、8、12周末，研究組HAMD-17、PSQI、ASEX評分均低于對照組，表明阿戈美拉汀聯合艾司西酞普蘭可有效改善抑郁癥患者情緒，提高睡眠質量，改善性功能，效果優于單用艾司西酞普蘭。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義，表明阿戈美拉汀聯合艾司西酞普蘭治療抑郁癥不會增加不良反應發生率，安全性較高。本研究結果與鐘遠惠等[16]、朱冬冬等[17]、劉陳等[18]的研究結果一致。

綜上所述，阿戈美拉汀聯合艾司西酞普蘭可有效改善抑郁癥患者情緒、睡眠質量及性功能，且安全性較高。但是本研究仍存在一定局限性：(1)未能采取隨機雙盲對照試驗，樣本量不足，研究時間較短；(2)部分患者因治療效果不佳或無法耐受不良反應停止服藥而未被納入研究對象，使得研究總有效率較臨床實際有效率偏高；(3)PSQI為主觀評估，會加大結果偏差；(4)本研究不能明確是抑郁癥狀的改善使情緒、睡眠質量、性功能好轉，還是藥物本身對其所起的作用，對此尚需進一步研究。