抑郁癥與胰島素抵抗研究進展*

抑郁癥是常見的精神疾病之一，嚴重影響患者的生活質量，給全球造成了極大的經濟負擔[1,2]。至今為止，抑郁癥的發病機制還未研究清楚。既往研究報道胰島素抵抗等內分泌代謝系統的紊亂參與了抑郁癥的發生發展。胰島素抵抗現被定義為機體對胰島素生理效應的敏感性降低，導致胰島素無法發揮正常的生物學效應[3]。除了典型的外周胰島素抵抗外，胰島素抵抗還被證明發生在大腦中[4]。腦胰島素抵抗的定義與外周胰島素抵抗相似，是指神經細胞膜上的胰島素受體(Insulin Receptor, InsR)、胰島素受體底物1(Insulin Receptor Substrate 1,IRS-1)自磷酸化水平下調，導致中樞神經系統對胰島素的敏感性降低，對學習記憶等認知功能產生負面影響。胰島素抵抗和抑郁癥具有高共患率特點，表明它們之間具有雙向作用[5]。本文將對目前抑郁癥中的胰島素抵抗相關研究進行綜述。

1 抑郁癥與胰島素抵抗的流行病學特征

流行病學證據表明抑郁癥患者存在體內平衡失調的生物學途徑，這些生物通路的改變可能解釋了抑郁癥和代謝疾病(如胰島素抵抗、代謝綜合征、糖尿病)之間共同的病理生理機制，并有望成為未來治療干預的新靶點。

一項薈萃分析發現，2型糖尿病(Diabetes Mellitus Type 2，T2DM)患者罹患抑郁癥的概率是健康人群的2倍[6]，每4例T2DM患者中就有1例患有抑郁癥，而罹患抑郁癥的成年人患T2DM的風險較健康人群增加了37%[5]。當T2DM與抑郁癥同時存在時，患者的生活質量更低，并且還會導致治療依從性降低、并發癥發生率升高，以及更嚴重的生產力損失和病死率升高[7]。

已有大量研究表明T2DM和抑郁癥有相似的病理生理及發病機制。胰島素抵抗是許多T2DM和抑郁癥患者共有的代謝異常，已被既往研究證實為抑郁癥與T2DM之間的共同發病機制之一?；加幸钟舭Y的兒童表現出更高的胰島素抵抗，同時抑郁癥的發生也可以預測胰島素抵抗的惡化[8]，且具有胰島素抵抗風險的個體，包括存在高膽固醇、肥胖、高齡和高血壓等，患抑郁癥的風險也更大。

2 抑郁癥與腦胰島素抵抗

大腦被認為是一個“胰島素不敏感的器官”，葡萄糖轉運到中樞神經系統(CNS)不需要胰島素。然而，胰島素是一種重要神經肽，對神經營養、神經調節和神經保護過程以及認知功能至關重要[9，10]，參與多種中樞神經系統的功能活動。中樞神經系統的胰島素抵抗可能對大腦產生有害影響，例如產生認知和情緒障礙，以及出現快感缺失癥狀[11]。

腦胰島素抵抗通過影響胰島素對中樞神經系統的正常生理功能，如調節神經營養因子、神經遞質的分泌、調節突觸可塑性和胃腸道微生物群相互作用等機制，參與抑郁癥的發生與發展[12]。Huang X等[13]報告，腦源性神經營養因子(BDNF)水平降低也會導致抑郁的病理生理癥狀，正常的胰島素信號轉導可以預防和逆轉BDNF轉運缺陷，當發生胰島素抵抗時，下丘腦胰島素受體選擇性下調，使海馬區和杏仁核中的BDNF水平也降低。目前認為單胺類神經遞質缺乏是抑郁癥發生的基礎。胰島素不僅可以增加大腦中5-羥色胺原料色氨酸的含量及5-羥色胺的合成速率，還可以通過影響情緒調節劑多巴胺來調節情緒[14]。在神經元中胰島素還能夠降低單胺氧化酶(MAO-A和MAO-B)的活性，從而減少單胺清除率，增加5-羥色胺和多巴胺信號[15]。Wardelman K等[16]研究發現，抑郁癥與突觸可塑性改變有關，胰島素可以改善突觸可塑性，發揮神經保護作用。除此之外，微生物-腸道-腦(MGB)軸已經被證實與抑郁癥密切相關，研究發現腸道微生物區系通過改變大腦胰島素信號減少抑郁表現[17]。

除了胰島素對神經系統的直接作用外，近來研究發現，抑郁癥與腦內胰島素受體的減少或受體的活性降低有關。腦胰島素受體廣泛分布于嗅球、大腦皮層、海馬、下丘腦、杏仁核和伏隔核。Grillo CA等[18]發現大鼠下丘腦中胰島素受體的敲除誘導了抑郁和焦慮樣行為。最近一項研究還發現，敲除小鼠大腦星型膠質細胞中的胰島素受體可以通過嘌呤信號的減少和多巴胺釋放的改變產生焦慮抑郁樣行為[19]。

3 抑郁癥與外周胰島素抵抗

除了腦胰島素抵抗之外，外周胰島素抵抗可能轉移至大腦，損害正常的大腦功能，破壞身體平衡，加速抑郁癥的進展。外周代謝的異?？赡軙е律窠浹装Y和腦胰島素抵抗，進而導致神經元信號和突觸可塑性受損。在Sachdeva AK等[4]的一項臨床前研究中發現，大鼠高果糖飲食7周引起的外周胰島素抵抗會在20周時開始出現持久的認知功能障礙癥狀。這表明外周代謝變化會導致中樞神經系統功能受損。

在正常的生理條件下，血糖和組織胰島素水平的升高會導致胰腺分泌胰島素，從而增加葡萄糖向組織(最重要的是大腦)的運輸。葡萄糖是大腦的主要能量來源。胰島素依賴的葡萄糖向大腦轉運的減少可能會對大腦的能量代謝產生不利影響。在40%～60%的重度抑郁癥患者中，調節應激激素皮質醇的下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸過度活躍，導致循環皮質醇過多和血糖調節受損，從而導致高胰島素血癥和胰島素抵抗[20]。最近在澳大利亞青年中進行的一項研究表明，抑郁癥的早期癥狀可能會增加胰島素抵抗[21]。另有研究發現[22]，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)評分的降低與胰島素抵抗患者的口服葡萄糖耐量和空腹血糖的變化顯著相關。然而，Rasgon NL等[23]的研究沒有發現抑郁癥狀的改善與代謝參數變化之間的關系。

4 胰島素抵抗相關的抗抑郁治療措施

抑郁癥的治療一直是臨床工作的重點，也是全球學者研究的難點。雖然抗抑郁藥是目前公認的治療抑郁癥的一線方法，但存在治療反應不佳、不良反應多及部分患者不耐受的現象。根據臨床前和臨床資料的收集，使用抗高血糖藥治療抑郁癥可能是一種有效的潛在靶向治療方法。

抗高血糖藥可能具有抗抑郁作用。一項雙盲試驗發現，健康對照組經鼻注射胰島素8周后，延遲回憶顯著改善，幸福感和自信心增強[24]。同時既往已有研究報道，鼻腔注射胰島素可以減弱下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸對心理社會應激的反應。然而，在一項關于改善難治性抑郁癥患者認知功能和情緒癥狀的雙盲試驗中，鼻內注射胰島素并沒有在總體情緒或認知方面有統計學意義的改善[25]。在一項隨機臨床試驗(Randomized Clinical Trial，RCT)中，為期24周的二甲雙胍治療顯著改善了抑郁癥和T2DM患者的蒙哥馬利抑郁評定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS)及HAMD-17評分[20]。Rasgon NL等[23]發現在一般抗抑郁治療中額外給予過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)激動劑羅格列酮的患者HAMD評分較治療前下降。

除了藥物治療外，一些與生活方式和飲食相關的干預措施與改善胰島素抵抗有關。這些措施包括健康的飲食，良好的睡眠，適當的體力活動，陽光曝曬，補充維生素D、鎂、鋅等。此外，認知行為療法(Cognitive Behavior Therapy, CBT)已被證明在緩解抑郁癥狀方面效果顯著，并可能在一定程度上通過增強胰島素敏感性發揮作用[26]。

5 小結

抑郁癥的早期前發現、診斷和管理現仍是醫學界的艱巨挑戰。胰島素抵抗與抑郁癥間存在共同的發病機制，胰島素抵抗通過干擾胰島素在中樞神經系統的正常生理功能，加速了抑郁癥的發展，抗高血糖藥也成為潛在的抗抑郁治療方法。但目前胰島素抵抗在抑郁癥研究領域仍處在起步階段，對腦胰島素抵抗的定義或診斷特征沒有達到共識，在用于評估腦胰島素抵抗的生物學標記物中，許多研究之間都存在很大的差異，從IRS-1的磷酸化降低，到胰島素的許多下游信號靶標的線粒體變化，各不相同。且缺乏大樣本的相關臨床試驗和基礎研究，臨床試驗證據對于探索這些新的胰島素靶向治療干預措施至關重要，抑郁癥患者在發病時進行胰島素抵抗篩查有望成為確定治療反應的必要手段。未來的研究應集中在抑郁癥患者腦脊液及外周血中胰島素信號通路的代謝組學變化方面，就腦胰島素的定義達成共識，繼續探索抑郁癥新的胰島素靶向治療干預措施。