雙相障礙混合狀態急性期藥物治療進展*

雙相障礙混合狀態(Mixed States)現代意義上的描述起源于19世紀，Kraepelin和Weygandt是最早系統描述混合狀態的學者[1～2]。迄今，混合狀態的定義和診斷標準一直在更新變化。在《精神障礙診斷與統計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM)系統中，混合狀態的標準不斷拓寬[3]。在DSM-IV中，混合狀態被稱為混合發作(Mixed Episode)，屬于雙相I型障礙，其診斷標準相對嚴格。DSM-5將混合狀態列入情感發作的伴隨特征，稱之為伴混合特征(Mixed Feature)?；旌咸卣骺梢猿霈F在雙相I型和II型障礙躁狂/輕躁狂或抑郁發作以及單相抑郁發作中[4]。在《國際疾病分類》(International Classification of Diseases, ICD)系統中，混合狀態在ICD-10中被稱為混合發作，被劃歸于雙相I型障礙，有著較為嚴格的診斷標準。在最新公布的ICD-11中，混合發作屬于雙相I型障礙，與躁狂發作和抑郁發作一并作為獨立診斷條目，但被區分為是否伴有精神病性癥狀[4～5]。在目前流行和最新公布的診斷系統中，ICD-10/11、DSM-IV采用的術語為混合發作，DSM-5中采用的是伴混合特征，而多數文獻中采用的是混合狀態。為統一表述，本文采用混合狀態進行描述，如涉及到具體的診斷標準/研究，則采用診斷標準/研究所公布的描述。

按照DSM-5的標準，約有35%的雙相障礙患者伴有混合特征[6]。急性混合發作是自殺行為的高危因素[7]，然而混合狀態急性發作的藥物療效反應差[8]。因此，針對混合狀態急性期的治療需要得到臨床足夠的關注。本文回顧了2017～2021年國內外相關的治療指南/推薦/建議，按其公布的時間先后對混合狀態急性期藥物治療進行綜述。

1 混合狀態治療指南/推薦/建議背景概述

2017年至今，國內外共有4部關于混合狀態治療指南/推薦/建議，混合狀態的治療逐漸受到國內外學者的重視。2018年公布的中國《雙相障礙伴混合特征臨床診治指導建議》以《中國雙相障礙防治指南》(第二版)為基礎，國內心境障礙領域的專家綜合國內外相關文獻，結合中國精神障礙的臨床實踐，形成了第一部本土化的雙相障礙伴混合特征的臨床診治建議[9]。

早在2009年，世界生物精神病學學會聯合會(World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP)關于躁狂治療的指南中就涵蓋了部分混合狀態的治療推薦，然而，該指南中缺乏單純躁狂混合狀態的治療推薦，對輕躁狂伴有抑郁的治療推薦更少[10]。2010年，WFSBP公布了雙相抑郁的治療指南，但其中涉及抑郁混合狀態的治療推薦同樣稀少[11]。隨著DSM-5的公布，混合狀態的治療逐漸受到重視，WFSBP在2018年專門公布了一部關于混合狀態的治療指南[12]。2020年，一些學者以2018版WFSBP指南為基礎，對混合特征的治療推薦進行了部分更新[13]。

2021年澳大利亞和新西蘭皇家精神科醫師學院(Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists，RANZCP)在2015版[14]的基礎之上公布了2020版RANZCP心境障礙臨床實踐指南。指南引用了以澳大利亞Malhi GS等[15～17]為代表的關于混合狀態的ACE模型[在該模型中，A代表活動(Activity)，C代表認知(Cognition)，E代表情緒(Emotion)；ACE三維變化快慢和幅度的不一致產生了不同類型的混合狀態]。指南參照ACE模型的觀點，對混合狀態的治療提出了建議[18]。

加拿大情緒和焦慮治療網絡/國際雙相障礙協作會(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments/International Society for Bipolar Disorder，CANMAT/ISBD)于2018年再版更新了雙相障礙管理治療指南。盡管該指南涵蓋了一些混合特征藥物治療的推薦，但藥物種類較少，也沒有像治療躁狂/抑郁發作和維持期治療那樣對藥物進行分級推薦[19]。鑒于2018版指南的一些局限，2021年CANMAT/ISBD采用2018版指南中藥物等級推薦的原則，對治療混合特征/發作的藥物分級進行了推薦[20]。

2 混合狀態治療指南/推薦/建議的特點

目前，關于混合狀態療效的研究多數采用DSM-IV診斷標準，主要針對雙相I型混合發作的治療。研究主要納入躁狂發作和躁狂混合發作兩類患者，鮮有針對單純躁狂混合發作患者。DSM-IV中只有躁狂混合發作的診斷標準，因此缺乏治療抑郁混合發作的研究。迄今距離DSM-5公布已有近10年的時間，但基于DSM-5診斷標準的伴混合特征的治療研究相對較少?？赡茉蛴校?1)近10年間新藥研發緩慢，研究相對較少；(2)藥品上市后，原研制藥公司少有支持開展IV期臨床研究；(3)藥品過了專利保護期，制藥公司對其臨床研究的支持銳減。表1概述了2017年至今涉及混合狀態治療的指南/推薦/建議及其特點。

表1 混合狀態治療指南/推薦/建議的特點

3 混合狀態治療指南/推薦/建議中藥物比較

盡管近5年國內外先后公布了4部關于雙相障礙混合狀態的治療指南/推薦/建議，但不同的推薦原則導致了混合狀態藥物治療不盡相同。中國雙相障礙協作組和RANZCP主要采用循證醫學的證據結合專家團隊的建議對藥物進行推薦。WFSBP和CANMAT/ISBD主要根據循證醫學證據，按照藥物的療效和耐受性將藥物分級進行推薦。中國雙相障礙協作組、RANZCP和2018 CANMAT/ISBD將藥物治療躁狂和抑郁混合狀態分別進行推薦。WSFBP和2021 CANMAT/ISBD除了上述推薦方式外，還細化了混合狀態中躁狂癥狀和抑郁癥狀的藥物治療推薦。由于每種指南/推薦/建議所采用的推薦標準和等級不一致，本綜述根據上述4部指南/推薦/建議將藥物總體分為治療躁狂和抑郁混合狀態兩類。藥物只要出現在指南/推薦/建議當中，無論單藥還是聯合使用，無論藥物推薦等級，均被認為是推薦藥物。不同指南/推薦/建議中的藥物見表2。考慮到CANMAT/ISBD 2018版和2021版屬于同一指南體系，且2021版對混合狀態的治療進行了更新，表2中不再羅列2018版的藥物推薦。

綜合4部指南/推薦/建議，混合狀態總的治療原則應當包括：評估、量化、綜合、全程、聯盟[9]；穩定心境，減輕癥狀嚴重程度，保證現有的癥狀不會加重，不會出現新的癥狀，首選抗躁狂和抗抑郁作用相當的藥物[18，21]；治療中應當及時鑒別藥源性的不良反應和混合狀態的癥狀[20]；充分權衡藥物的療效和不良反應[12，20]。

表2 混合狀態治療指南/推薦/建議中的推薦藥品(推薦順序未分先后)

鋰鹽作為經典的心境穩定劑，在雙相障礙的治療中發揮著舉足輕重的作用[19]。除了WFSBP指南外，其余3部均推薦鋰鹽治療混合狀態。盡管既往觀點認為鋰鹽僅對典型的雙相發作類型有效[22]，但有報道顯示鋰鹽是為數不多的對躁狂和抑郁均有效的藥物[21]?？紤]到鋰鹽預防自殺的作用，良好的耐受性，以及在一些觀察性研究中對混合狀態的有效性，且其在女性患者中沒有誘發多囊卵巢的風險，鋰鹽應當被推薦用于治療混合狀態[23]。

丙戊酸鹽和卡馬西平治療躁狂混合狀態得到了4部指南/推薦/建議的認可，而其對抑郁混合狀態的治療推薦并不一致。丙戊酸鹽誘發女性患者多囊卵巢的風險[24]，使得其在臨床應用中存在一定的局限。亞洲人群攜帶的人類白細胞抗原(Human Leukocyte Antigen，HLA)亞型和卡馬西平所致的Stevens-Johnson綜合征的相關性也應當得到臨床足夠的重視[25]。另外，丙戊酸鹽的肝酶抑制作用和卡馬西平的肝酶誘導作用也使得這兩種藥物與其他藥物聯用時存在相對復雜的相互作用。拉莫三嗪僅被CANMAT/ISBD 2021版推薦治療抑郁混合狀態，由于缺乏相應的循證證據，該推薦僅為專家意見。奧卡西平、加巴噴丁、托吡酯治療混合狀態的推薦僅在WFSBP指南出現，且需要與其他藥物聯用。

四部指南/推薦/建議同時認可阿立哌唑、奧氮平、喹硫平用于躁狂混合狀態的治療。阿塞那平、卡利拉嗪、齊拉西酮治療躁狂混合狀態得到了中國建議以外的推薦。阿塞那平和卡利拉嗪未在中國上市故未得到中國專家的推薦。在一項事后分析中，齊拉西酮對躁狂發作并伴至少2種抑郁癥狀的混合狀態患者有效[26]，因此得到了國外的推薦。利培酮和帕利哌酮治療躁狂混合狀態得到了中國和WFSBP的推薦，考慮到混合狀態的心境不穩定性，在臨床應用兩種藥物時應注意其藥源性轉相風險[21，27，28]。僅WFSBP指南根據早期的兩項小樣本研究推薦氯氮平治療躁狂混合狀態[29，30]。在抑郁混合狀態的治療中，奧氮平得到了4部指南/推薦/建議的認可。魯拉西酮在中國建議公布時尚未進入國內，因此未得到中國專家的推薦。相對于躁狂混合狀態的治療，齊拉西酮治療抑郁混合狀態的證據較少。在一項為期6周的隨機雙盲安慰劑對照研究中，齊拉西酮顯示其對雙相II型障礙和抑郁癥的抑郁混合狀態有效[31]。盡管喹硫平未得到WFSBP的推薦，但其對躁狂和抑郁發作療效相當[21]，因此喹硫平在抑郁混合狀態治療中應當得到臨床重視?？ɡ褐委熞钟艋旌蠣顟B的證據出現時間較晚，療效存在一定爭議。一項事后分析顯示，卡利拉嗪對雙相I型障礙抑郁發作伴有或不伴有躁狂癥狀的患者有效，且在治療抑郁伴有躁狂癥狀時，治療劑量相對較高[32]。

4 混合狀態治療展望

目前，混合狀態的定義、描述、診斷標準不統一，導致其治療研究標準不統一。隨著DSM-5的公布和ICD-11的面世，后續應當采用新的診斷標準開展研究。既往關于混合狀態的研究大多基于DSM-IV診斷標準，而混合發作屬于雙相I型障礙，因此少有針對混合發作的獨立研究。未來的研究應當獨立關注混合狀態的治療。由于混合狀態的心境不穩定性，在研究藥物療效時，應當將轉相風險作為一個重要的觀察指標。近10年精神科藥物研發緩慢，新藥較少，研究可以關注傳統藥物在新診斷標準下對混合狀態的療效。